太阳城集团

  • / 48
  • 下载费用:30 金币  

用于治疗阿尔茨海默氏病的芳基乙酸和相关化合物.pdf

关 键 词:
用于 治疗 阿尔茨海默氏病 乙酸 相关 化合物
  专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
摘要
申请专利号:

CN200580024940.3

申请日:

20050719

公开号:

CN1993120A

公开日:

20070704

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/215,A61P25/28 主分类号: A61K31/215,A61P25/28
申请人: 默沙东有限公司
发明人: P·布卢尔顿,F·伯坎普,I·楚尔彻尔,T·哈里森,J·内杜维利尔
地址: 英国赫特福德郡
优先权: 0416508.0
专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 关立新;黄可峻
PDF完整版下载: PDF下载
法律状态
申请(专利)号:

CN200580024940.3

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团式I化合物用于治疗与脑内β淀粉状蛋白沉积相关的疾病。

权利要求书

1.式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与脑内β淀粉状蛋白沉积相关疾病的药剂中的用途:其中n为0、1或2;Y为N或CH;Z为N或CR;A和B独立地代表键或二价连接的基团,其包含选自C、O、N和S中的1-3个原子的链,条件是所述的原子至多一个为O、N或S;R和R独立地代表H、F、OR或R,或一起形成任选地具有C烷基取代基的C环烷基;R和R独立地代表5-10个碳原子的非环状烃基或单-或双环的环系,该环系包含选自C、N、O和S中的5至10个环原子,条件是在任何单个环中至多3个环原子不是C,所述的环系任选地具有选自卤素、N、CN、NO、R、OR、SR、COR、OCOR和COR中的最多达3个的取代基;R代表最多达7个碳原子的烃基,其任选地被最多达3个卤原子取代;和R代表H,或具有R同样定义。2.根据权利要求1用途,其中与脑内Aβ沉积相关的疾病为阿耳茨海默氏病(AD)、大脑淀粉样血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。3.延缓、停止或预防脑内Aβ蓄积的方法,包括给有需要的受治疗者施用治疗有效量的如权利要求1所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,条件是n为1或2,Y和Z为CH,和A和B均代表键,和R和R中至少一个为H,那么R和R不能两者都代表未被取代的苯基。5.根据权利要求4的式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中R、R、R和R独立地选自为H、卤素、R或OR,条件是R-R至少一个不是H;和A、Y、Z、R、R和R定义如同权利要求4。6.根据权利要求5的化合物,其中R代表位于4-位的CF和R代表H、卤素、N、C烷基或CF。7.根据权利要求5或权利要求6的化合物,其中R代表位于4-位的CF和R代表H、卤素、或CF。8.根据权利要求4-7任意一项的化合物,其中Y和Z两者都为CH。9.根据权利要求4-8任意一项的化合物,其中A为键。10.根据权利要求4-9任意一项的化合物,其中R和R中一个为H而另外一个为H、R或OR,或R和R一起形成环烷基。11.根据权利要求10的化合物,其中R为H和R为C烷基、卤素C烷基或C链烯基。12.药物组合物,包括根据权利要求4-11任意一项的化合物和药学上可接受的载体。

说明书



本发明涉及用于治疗性治疗人体的化合物。特别地,本发明提供 芳基乙酸和相关化合物,用于治疗与脑内β淀粉状蛋白肽沉积相关的 疾病,例如阿尔茨海默氏病,或用于预防或延缓这些疾病相关的痴呆 发病。

阿尔茨海默氏病(AD)是痴呆的最普遍形式。其诊断描述在 American Psychiatric Association(DSM-IV)出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版中。它是神经变性病症, 其临床特征在于记忆和综合认知功能的进行性缺失,以及病理学特征 在于细胞外蛋白质斑沉积在患者的皮质和相关的脑区域。这些斑主要 包含β淀粉状蛋白肽(Aβ)纤维状聚集体。经由涉及酶β-分泌酶和γ -分泌酶分别的细胞内蛋白水解活动,由淀粉样前体蛋白(APP)形成A β。在γ-分泌酶介导的蛋白质水解位置上的变异导致产生不同链长 的Aβ,例如Aβ(1-38)、Aβ(1-40)和Aβ(1-42)。N-末端平截例 如Aβ(4-42)也出现在脑内,这可能由于在γ-分泌酶介导的蛋白质 水解位置上的变异所致。为方便起见,本文使用的表示式例如“Aβ(1 -40)”和“Aβ(1-42)”包括这样的N-末端平截变体。在分泌进入 细胞外介质后,Aβ形成最初可溶性聚集体,其普遍被认为是AD中的 关键神经中毒剂(参见Gong等,PNAS,100(2003),10417-22),其最终形 成为AD病理学特征的不溶性沉积和密集的神经斑块。

与脑内Aβ沉积相关的其它痴呆病症包括大脑淀粉样血管病、遗 传性淀粉样变性脑出血、Dutch-type(HCHWA-D)、多发性脑梗死性 痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。

太阳城集团已经建议对斑形成过程进行多种干预用于治疗性治疗AD(参见, 例如Hardy和Selkoe,Science,297(2002),353-6)。已经提议的这种治 疗方法之一是例如通过抑制β-或γ-分泌酶而阻断或减弱Aβ的生 成。也有报道称,抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3),尤其抑制GSK -3α,可以阻断Aβ的生成(参见Phiel等Nature,423(2003),435-9)。

太阳城集团其它建议的治疗方法包括施用阻断Aβ聚集的化合物,和施用选 择性结合Aβ的抗体。

太阳城集团其它建议的治疗为调节γ-分泌酶的作用以选择性减弱Aβ(1- 42)的生成。此导致优先分泌更短链的Aβ同工异构型(isoforms),据认 为其具有减少自我聚集和斑形成的倾向,因此更容易从脑内清除,和/ 或更少的神经毒性。显示这种效果的化合物包括某些非甾体抗炎药 (NSAIDs)及其类似物(参见WO 01/78721和US 2002/0128319和 Weggen等Nature,414(2001)212-16;Morihara等,J.Neurochem.,83 (2002),1009-12;和Takahashi等,J.Biol.Chem.,278(2003),18644- 70)。调节PPARα和/或PPARδ活性的化合物也被报道具有降低Aβ (1-42)的作用(WO 02/100836)。据报道,能够释放氧化亚氮的NSAID 衍生物在动物模型中显示改善的抗神经炎效果和/或减少脑内Aβ沉积 (WO 02/092072;Jantzen等J.Neuroscience,22(2002),226-54)。US 2002/0015941教导增强钙进入活性能力的那些试剂可降低Aβ。

太阳城集团日本专利申请号08-325182公开了三联苯-取代的链烷酸衍生物 (醋酸衍生物)用作抗血栓形成剂。但没有公开或暗示其对分泌Aβ的任 何作用,或对治疗或预防AD或任何与脑内Aβ沉积相关的其它疾病的 任何实用性。

现在已经发现某些取代的芳基乙酸和相关化合物具有令人想要的 选择性抑制Aβ(1-42)生成的性质。

太阳城集团依照本发明,提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治 疗或预防与脑内β淀粉状蛋白沉积相关疾病的药剂中的用途:

太阳城集团其中n为0、1或2;

Y为N或CH;

Z为N或CR6;

A和B独立地代表键或二价连接的基团,其包含选自C、O、N和S 中的1-3个原子的链,条件是所述的原子至多一个为O、N或S;

R1和R2独立地代表H、F、OR5或R5,或一起形成任选地具有 C1- 4烷基取代基的C3-6环烷基;

太阳城集团R3和R4独立地代表5-10个碳原子的非环状烃基或单-或双环的 环系,该环系包含选自C、N、O和S中的5至10个环原子,条件是 在任何单个环中至多3个环原子不是C,所述的环系任选地具有选自 卤素、N3、CN、NO2、R5、OR5、SR5、CO2R5、OCOR5和COR5中的 最多达3个的取代基;

太阳城集团R5代表最多达7个碳原子的烃基,其任选地被最多达3个卤原子 取代;和

R6代表H,或具有R3同样定义。

在特定实施方案中,A和B独立地代表键或二价连接的基团,其包 含选自C、O和S中的1-3个原子的链,条件是所述的原子至多一个为 O或S,和

太阳城集团R1和R2独立地代表H、F、或R5,或一起形成C3-6环烷基;和

R3和R4独立地代表6-10个碳原子的烃基或单-或双环的环系, 该环系包含选自C、N、O和S中的5至10个环原子,条件是在任何 单个环中至多3个环原子不是C,所述的环系任选地具有选自卤素、 CN、NO2、R5、OR5、SR5、CO2R5、OCOR5和COR5中的最多达3个 的取代基。

太阳城集团一个变量在式I中出现一次以上时,在任何具体出现中该变量所采 用的含义是不依赖于其它任何出现时所采用的含义。

太阳城集团与脑内Aβ沉积相关的疾病通常为阿耳茨海默氏病、大脑淀粉样 血管病、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征,优选为AD。

在第二个方面,本发明提供定义同上的式I化合物或其药学上可接 受的盐在制备用于治疗、预防或延缓与阿耳茨海默氏病、大脑淀粉样 血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合 征相关的痴呆发病的药剂中的用途。

太阳城集团本发明也提供治疗或预防与脑内Aβ沉积相关疾病的方法,包括 给有需要的患者施用治疗有效量的定义同上的式I化合物或其药学上 可接受的盐。

在另一个方面,本发明提供治疗、预防或延缓与阿耳茨海默氏病、 大脑淀粉样血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆 或唐氏综合征相关的痴呆发病的方法,包括给有需要的患者施用治疗 有效量的定义同上的式I化合物或其药学上可接受的盐。

太阳城集团式I化合物调节γ-分泌酶的作用以选择地减少Aβ(1-42)同工 异构型的生成,而没有显著减少更短链的同工异构型例如Aβ(1-40) 的生成。此导致分泌具有自我聚集和形成不溶性沉积倾向更小的Aβ, 更容易从脑内清除,和/或更小的神经毒性。因此,本发明的再一个方 面提供延缓、停止或预防脑内Aβ蓄积的方法,包括给有需要的患者 施用治疗有效量的定义同上的式I化合物或其药学上可接受的盐。

太阳城集团因为式I化合物调节γ-分泌酶的活性,相对于抑制所述的活性, 据认为其有可获得上述的治疗利益和减少副作用的风险,例如可能由 中断γ-分泌酶所控制的其它信号途径(例如Notch)而产生的那些风 险。

在本发明的一个实施方案中,给患有AD、大脑淀粉样血管病、 HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征,优选 AD的患者施用式I化合物。

太阳城集团在本发明一个选择性的实施方案中,给患有轻度认知损害或年龄 相关性认知衰退的(age-related cognitive decline)患者施用式I化合 物。这种治疗的有利结果是预防或延缓AD发病。年龄相关性认知衰退 和轻度认知损害(MCI)为存在记忆缺失但不存在痴呆的其它诊断指示 的病症(Santacruz和Swagerty,American Family Physician,63(2001), 703-13)。(另参见″The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders″,Geneva:World Health Organisation,1992,64 -5)。本文中使用的“年龄相关性认知衰退”是指在至少6个月中具有 以下至少一个方面的衰退:记忆和学习;注意力和专心度;思考;语言; 和视觉空间功能并低于标准化神经心理学测试例如MMSE标准的一个 以上标准差的得分。尤其是可能有进行性记忆衰退。在更严重的MCI 病症中,记忆损害程度超出还不是AD的患者的年龄所认为的正常范 围。Petersen等在Arch.Neurol.,56(1999),303-8中描述了MCI和轻 度AD的诊断差异。Knopman等,Mayo Clinic Proceedings,78(2003), 1290-1308中提供了MCI诊断差异的进一步太阳城集团。在年龄更大的受治 疗者中,Tuokko等(Arch,Neurol.,60(2003)577-82)发现在开始显示 MCI的那些人中5年内具有3倍增加的风险。

太阳城集团Grundman等(J.MoI.Neurosci.,19(2002),23-28)报道,MCI患者 中更低的基础海马体积是后来AD的预兆性指标。同样,Andreasen等 (Acta Neurol.Scand,107(2003)47-51)报道高CSF水平的总τ、高 CSF水平的磷酸-τ和更低CSF水平的Aβ42均与MCI发展为AD 的风险增加有关。

太阳城集团在该实施方案中,给患有记忆功能损害但未显示痴呆症状的患者 施用式I化合物是有益的。这种记忆功能损害通常不属于全身性或脑疾 病,例如中风或脑垂体功能障碍引起的代谢性疾病。此类患者特别是 年龄55岁或以上的人群,尤其是年龄60岁或以上的人群,和优选是 年龄65岁或以上的人群。此类患者可具有其年龄生长激素分泌的正常 模式和水平。然而此类患者可具有一种或多种发展为阿耳茨海默氏病 的其它风险因素。这些因素包括该疾病的家族史;该疾病的遗传诱因; 升高的血清胆固醇;和成年发作的糖尿病。

太阳城集团在本发明的具体实施方案中,给患有年龄相关性认知衰退或 MCI,另外还患有一种或多种选自以下的发展为AD的风险因素的患者 施用式I化合物:该疾病的家族史;该疾病的遗传倾向;升高的血清胆 固醇;和成年发作的糖尿病;升高的基础海马体积;升高的CSF水平的 总τ;升高的CSF水平的磷酸-τ;和更低CSF水平的Aβ(1-42),

太阳城集团遗传倾向(尤其针对早期AD发病)可从许多基因中的一个或多个基 因包括APP、早老素(presenilin)-1和早衰素-2基因上的突变点出 现。载脂蛋白E的e4同工异构型纯合的患者处于更大的发展为AD的 风险中。

太阳城集团根据本发明,在疗程前、期间和/或后以固定的间隔评价患者认知 衰退或损害的程度是有利的,这样可检测其中的变化,例如减慢或停 止认知衰退。本领域中已知有多种用于该目的的神经心理测验,例如 调节年龄和教育至标准的简易精神状态检查表(MMSE)(Folstein等, J.Psych.Res.,12(1975),196-198,Anthony等,Psychological Med., 12(1982),397-408;Cockrell等,Psychopharmacology,24(1988),689- 692;Crum等,J.Am.Med.Assoc′n.18(1993),2386-2391)。MMSE是 测量成人认知状态简短的定量法。它可用于筛选认知衰退或损害,在 指定太阳城集团点评价认知衰退或损害的严重度,追踪个体随太阳城集团的认知变 化过程,和证实个体对治疗的反应。在另一个适合的测试为阿尔茨海 默氏病评估量表(ADAS),尤其其认知要素(ADAS-cog)(参见Rosen 等,Am.J.Psychiatry,141(1984),1356-64)。

根据本发明其它的方面,进一步提供依照以上定义的式I化合物或 其药学上可接受的盐,条件是n为1或2,Y和Z为CH,和A和B均 代表键,和R1和R2中至少一个为H,那么R3和R4不能两者都代表未 被取代的苯基。

本文中使用的用语“烃基”是指仅有碳和氢原子组成的基团。除 非另有指明,这样的基团可包括单个的或与指定碳原子最大数一致的 任何组合的可以为饱和的或未饱和的直线的、分支的和环状的结构, 如果指定碳原子最大数允许,也包括芳香族结构。

太阳城集团本文中使用的用语“C1-X烷基”,其中X为大于1的整数,是指 直链和支链的烷基,其中碳原子成分的数目为1至x。具体的烷基为甲 基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。派生的用语例如“C2-6链烯基”、 “羟基C1-6烷基”、“杂芳基C1-6烷基”、“C2-6炔基”和“C1-6烷氧基”以类似的方式解释。

太阳城集团用语“C3-6环烷基”是指包含3至6个环碳原子的环状非芳香烃 基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘,除非另有指明, 优选的为其中的氟和氯。

为在药物中使用,式I的化合物可以为药学上可接受的盐的形式。 然而其它的盐有用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明化 合物适宜的药学上可接受的盐包括用适当的碱中和羧酸基团形成的 盐。因此形成的药学上可接受的盐的实例包括碱金属盐例如钠或钾盐; 铵盐;碱土金属例如钙或镁盐;和用适当的有机碱形成的盐,例如胺盐 (包括吡啶盐)和季铵盐。

太阳城集团当根据本发明的化合物具有至少一个不对称中心时,它们从而可 以存在对映异构体。当根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中 心时,它们还可以存在非对映异构体。应该理解所有这样的异构体和 其任何比例的混合物包括在本发明的范围内。

太阳城集团在式I中,n优选为1或2,和最优选为1。

Y代表N或CH,和Z代表CR6或N。优选地,Y和Z两者不都 为N。通常R6的身份包括H和任选取代的苯基,例如4-三氟甲基苯 基。在优选的实施方案中Y和Z两者都为CH。

A和B独立地代表键或二价连接的基团,其包含链或选自C、N、O 和S中的1-3个原子,条件是所述的链原子至多一个为N、O或S。优 选的连接基团包含一个或两个链原子。适宜的连接基团的实例包括 CH2、O、S、CH2CH2、CH=CH、C≡C、NH、N(R5)、C(=O)、C(=CHR5)、 OCH2、CH2O、SCH2CH2S和CH2CH2CH2,其中R5具有以前相同的意 义。在本上下文中,R5优选代表“C1-6烷基”或“C2-6链烯基”。优 选的连接基团的实例包括O、OCH2、C≡C、NH、N(CH2CH=CMe2、 (C=O)和C(=CHCH2CHMe2)。(为避免有疑问,将连接基团描述在R3或R4的连接点的右侧)。

在优选的实施方案中,A和B之一(优选B)代表键而另外一个代表 键或如上述定义的连接基团。在进一步优选的实施方案中,A和B各自 代表键。

R1和R2独立地代表H、F、R5或OR5(其中R5如先前的定义),或一 起形成任选地具有C1-4烷基取代基(例如甲基)的C3-6环烷基。在本上 下文中R5适宜的身份包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和4-甲基戊 基)、卤素-C1-6烷基(例如3,3,3-三氟丙基、4-氯丁基、5-氯戊基 和3-氯丙基)、C2-6链烯基(例如烯丙基和2-甲基(丙烯-3-基)、环 烷基烷基(例如环丙基甲基)和芳基烷基(例如苄基)。但R1和R2一起形 成环烷基时,适当的实例包括环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基 和环己基。

当n为2时,优选至少一个CR1R2基团为CH2。

太阳城集团在优选的实施方案中,n为1以及R1和R2中任一个为H而另外一 个为H、R5或OR5,或R1和R2一起形成环烷基。更优选地,n为1,R1为H和R2为C1-6烷基、卤素-C1-6烷基或C2-6链烯基。

太阳城集团在一个实施方案中,R3和R4中的一个或两个代表5-10个碳原子 的非环状烃基,例如分支的烷基(例如4-甲基戊基或3-甲基丁基)或 链烯基(例如3-甲基丁-2-烯基)。在此情况下,A和/或B(适当时) 适宜代表键、O、NH或NR5。

在另一个实施方案中,R3和R4中的一个或两个代表如先前所定义 的单-或双环的环系。所述的环系可以为饱和的或未饱和的,包括芳 香族和杂芳族的环系。适宜的单环系的实例包括苯基、吡啶基、哌嗪 基、哌啶、吗啉基、环戊基、环己基、环己烯基和环庚基。适宜的双 环系的实例包括萘基、喹啉基、异喹啉基、茚基和其部分或全部氢化 衍生基团。优选地,R3和R4(尤其R4)所代表的环系中至少一个环为芳 香族和杂芳族的环。在特定的实施方案中,R3和R4两者都代表任意取 代的苯基。

太阳城集团R3和R4(尤其R4)所代表的环系优选具有至少一个,和优选至多两 个如先前所定义的取代基。优选的取代基包括卤素、N3、R5和OR5(其 中R5如先前的定义)。在本上下文中典型的R5的身份包括任选被最多 达3个卤原子取代的C1-6烷基和(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基和CF3)和苯基。

在进一步的方面中,本发明提供式II化合物或其药学上可接受的盐:

其中R6、R7、R8和R9独立地选自为H、卤素、R5或OR5,条件是R6-R9至少一个不是H;

太阳城集团和A、Y、Z、R1、R2和R5具有如前同样的定义和优选的身份。

在式II化合物优选的一个亚组中,R6代表CF3并优选在4-位和 R7代表H、卤素、N3、C1-4烷基或CF3。

太阳城集团在式II化合物优选的另一个亚组中,R8代表CF3并优选在4-位 和R9代表H、卤素、或CF3。

根据式II的化合物的具体实例包括那些化合物,其中Y和Z各自 为CH并且A、R1、R2、R6-R9为如同下表所指明:   A   R6/R7   R8/R9   R1   R2   键   4-CF3   4-异丙基   H   H   键   2,4-二-CF3   4-异丙基   H   H   键   4-异丙基   4-异丙基   H   H   键   4-叔-丁基   4-异丙基   H   H   键   4-CF3   4-叔-丁基   H   H   键   4-CF3   4-正-丁基   H   H   键   3-甲基   4-异丙基   H   H   键   4-甲基   4-异丙基   H   H   键   4-(2-甲基丙基)   4-异丙基   H   H   键   2,4-二-CF3   4-正-丁基   H   H   键   3-CF3   4-异丙基   H   H   键   4-PhO   4-异丙基   H   H   键   4-正-丁基   4-异丙基   H   H   键   2,4-二-Cl   4-异丙基   H   H   键   4-异丙氧基   4-异丙基   H   H   键   4-CF3   4-CF3   H   H   O   4-CF3   4-异丙基   H   H   OCH2   4-CF3   4-异丙基   H   H   C≡C   H   4-异丙基   H   H   C≡C   4-CF3   4-异丙基   H   H   键   4-CF3   4-CF3   甲基   甲基   键   4-CF3   4-CF3   烯丙基   烯丙基   键   4-CF3   4-CF3   环戊基   键   4-CF3   4-CF3   H   甲基   键   4-CF3   4-CF3   H   正-丁基   键   4-CF3   4-CF3   H   苄基

太阳城集团根据式II的化合物进一步的具体实例包括那些化合物,其中Y和 Z各自为CH并且A、R1、R2、R6-R9为如同下表所指明:   A   R6/R7   R8/R9   R1   R2   键   4-CF3   4-CF3   H   乙基   键   4-CF3   4-CF3   H   正丙基   键   4-CF3   4-CF3   H   4-Me-戊基   键   4-CF3   4-CF3   H   正丁基   键   4-CF3   4-CF3   环丙基   键   4-CF3   4-CF3   环己基   键   4-CF3   4-CF3   环丁基   键   4-CF3   2,4-二-CF3   H   正丙基   键   4-CF3   4-CF3   H   异丙基   键   4-CF3   4-CF3   H   环丙基甲基   键   4-CF3   4-CF3   H   3,3,3-三氟乙基   键   4-CF3   4-CF3   H   4-氯丁基   键   4-CF3   4-CF3   H   2-Me-丙-3   -烯-基   键   4-CF3   2,4-二-CF3   H   异丁基   键   4-CF3   2,4-二-CF3   环戊基   键   2,4-二-CF3   4-CF3   H   异丁基   键   4-CF3   4-CF3   H   3-氯丙基   键   4-CF3   4-CF3   H   5-氯戊基   键   4-CF3   4-CF3   H   异丙氧基   NH   4-叔-丁基   4-CF3   H   异丁基   键   4-CF3   4-CF3   3-Me-环丁基   键   2-Cl-4-CF3   4-CF3   H   异丁基   键   2-Cl-4-CF3   4-CF3   H   2-Me-丙-3   -烯-基   键   4-CF3   4-CF3   H   乙氧基   键   4-CF3   4-CF3   H   异戊氧基  键   4-CF3   4-CF3   H   异丁基  键   4-CF3   2,4-二-CF3   H   H  键   4-CF3   4-OCF3   H   H  键   4-CF3   2-Cl-4-CF3   H   H  键   4-CF3   3,5-二-CF3   H   H  键   2,4-CF3   4-CF3   H   H  键   4-CF3   2-F-4-CF3   H   H  NH   4-CF3   4-CF3   H   H  C(O)   4-CF3   4-CF3   H   H  键   2-Cl-4-CF3   4-CF3   H   H  键   2-正丙基-4-CF3   4-CF3   H   H  C(=CHCH2CHMe2)   4-CF3   4-CF3   H   H  键   4-Br   4-CF3   H   H  键   2-N3-4-CF3   4-CF3   H   H  键   2-N3-4-CF3   4-CF3   H   异丁基

根据本发明进一步的化合物包括下式的那些化合物,

其中A和R3为如同下表所显示:

  A   R3   键   6-CF3-吡啶-3-基   键   4-Me-戊炔-1-基   键   4-Me-戊烯-1-基   键   4-Me-戊基   N(CH2CH=CMe2)   3-Me-丁-2-烯1-基   NH   异戊基   O   4-Me-戊基

太阳城集团式I的化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成技术制 得。

太阳城集团例如,式I的化合物通常可以通过其相应酯I′的水解而制得:

其中R代表C1-4烷基(例如甲基)和n、A、B、Y、Z、R1、R2和R4具 有如以前的相同意义。通过在碱水中例如在100℃40%KOH中加热可 实现这种水解。

式I′化合物(其中A代表键、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH=CH) 可通过式(1a)或(1c)化合物与硼酸R3-A′-B(OH)2反应制备:

太阳城集团其中A′代表键、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH=CH,RF代表最 多达6个碳原子的全氟代烷基(例如CF3)和n、B、Y、Z、R1、R2和R4具有如以前的同样意义。该反应在升高的温度下,在碳氢化合物或醚 溶剂(例如甲苯或二烷)中,在无机碱(例如碱金属碳酸盐或磷酸盐例如 K3PO4)和Pd催化剂(优选Pd(dppf)Cl2存在下进行。可以用相应的硼酸 酯(例如环状的酯例如频哪醇酯)代替硼酸R3-A′-B(OH)2。

太阳城集团在惰性溶剂例如二氯甲烷中,在0℃下,在碱例如吡啶存在下,通 过用(RFSO2)2O或RFSO2Cl处理相应的酚类(1b)可得到化合物(1a)。

通过将酚类(1b)(Z=CH)溴化以提供相应的溴苯酚(其中Z=CBr),然 后与2当量的如前的R3-B(OH)2进行全氟烷基磺化 (perfluoroalkylsulphonation)和反应,可得到化合物I′(其中A代表键, Z代表CR6并且R6具有如R3同样的身份)。

太阳城集团通过将苯胺(1d)重氮化并用溴离子或碘离子处理所合成的重氮盐 可得到式(1c)化合物。

太阳城集团通过酚类(1b)或苯胺(1d)与R3-B(OH)2的反应可分别地得到其中 A代表O或NH的式I′化合物。该反应在醋酸铜(II)、分子筛和三乙胺 存在下,在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行。

通过将酚类(1b)或苯胺(1d)与R3-CH2-L(其中L为离去基团例如 卤化物例如Br)反应可分别地得到其中A代表OCH2或NHCH2的式I′ 化合物。该反应在惰性溶剂例如DMF中,在碱例如碳酸钾存在下进 行。

例如在惰性溶剂例如DMF中,在碱例如碳酸钾存在下,通过用R5-L(其中L具有如前一样的意义)将相应的化合物(其中A包含NH)烷 化可以制备式I′化合物(其中A包含N(R5)。

通过将苯胺(1d)重氮化并用R3SH处理所合成的重氮盐可得到其中 A代表S的式I′化合物。

太阳城集团通常在CuI、Ph3P、(Ph3P)4Pd(O)和三乙胺存在下,通过将化合物 (1a)与R3-C≡CH反应可以得到其中A代表-C≡C-的式I′化合物。

通过溴化物或碘化物(1c)与三丁基甲锡烷基衍生物R3-C(=CHR5) -SnBu3反应可以得到其中A代表C(=CHR5)的式I′化合物。在偶极非 质子溶剂例如DMF中,在CuI、Ph3As和Pd(O)催化剂例如三(二苯亚 甲基)二钯(O)存在下,加热可以实现该反应。

太阳城集团通过式(2a)或(2b)化合物与硼酸R4-B(OH)2的反应可分别地制备 其中B为键的式(1b)或(1d)化合物:

其中Hal代表卤素原子(优选为Br或I)和n Y、Z、R、R1、R2和R4具 有如以前的相同意义。与R4-B(OH)2的反应可以在化合物(1a)与R4- B(OH)2反应的类似条件下进行,例如在二烷溶液中,在100℃下, 在Na2CO3和Pd(dppf)Cl2存在下,和硼酸酯(例如环状的酯例如频哪醇 酯)可以代替硼酸。

太阳城集团其中B不为键的式(1b)和(1d)化合物可以通过在构建A的不同实施 方案中使用的那些相似的方法来制备。

对本领域技术人员来说显而易见地,通过从化合物(2)的类似物(其 中W和Hal的连接位置交换,并且交换次序中连接R3和R4)开始,可 以改变上述步骤的次顺。

可以在碱存在下用R5-L(其中L具有如以前的相同意义)处理相应 的式I和I′化合物(其中R1和R2中至少一个为H)得到式I和I′化合物(其 中R1和R2中至少一个为R5)。使用N-氟代苯磺酰亚胺代替R5-L可 提供其中R1和/或R2为F的式I′化合物。用二卤代链烷例如1,3-二碘 代丙烷、1,4-二碘代丁烷等类似处理式I′化合物(其中R1=R2=H)可提 供其中R1和R2一起形成环烷基的式I′化合物。

太阳城集团用4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(4-acetamidobenzenesulfonyl azide) 处理式I′化合物(其中R1=R2=H)并将所合成的偶氮化合物与R5OH反应 可以得到其中R1和R2之一代表OR5的式I′化合物。第一步可以在乙 腈中周围-10℃下实现,和第二步在回流甲苯中Rh(II)催化剂例如此 二醋酸二聚体二水化物存在下进行。

太阳城集团还将显而易见地,按照标准合成技术的方法,以上途径所制备的 式I个体化合物可以转化为其它的与式I一致的化合物。选择性地,该 转化可以在式I化合物的合成前体上执行。

当不能从商业上获得时,在上述合成方案中所应用的原料和试剂 可以通过所公布的途径或将有机合成标准技术应用到商业上可获得的 材料上得到。

太阳城集团根据本发明的某些化合物由于存在一个或多个手性中心或因为该 分子整体不对称,可以具有旋光异构体。这样的化合物可以制备成消 旋式,或者通过对映体的(enantiospecific)合成法或通过溶解法可以制 备个体对映异构体。这些新颖的化合物,例如,通过标准技术例如制 备型HPLC,或通过使用旋光性酸例如二-对-甲苯酰-D-酒石酸和 /或二-对-甲苯酰-L-酒石酸使之成盐而形成非对映体对,随后分 步结晶并再生成游离碱,可以拆分其组分的对映异构体。这些新颖的 化合物也可以通过形成非对映体酯或酰胺,随后通过色谱分离并除去 手性助剂而拆分。

太阳城集团在以上任何合成次序期间,可能需要和/或想要保护任何这些分子 上所关心的反应基团。这可以通过常规的保护基团的方法来实现,例 如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;和T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,3rd ed.,1999中描述的那些。可以 使用本领域已知的方法在以后方便的阶段除去保护基团。

太阳城集团式I化合物通常以包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载 体的药物组合物的形式使用。优选这些组合物为单位剂型,例如片剂、 丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或混悬液、计量气雾剂 或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、透皮贴剂、自动注射装置或栓剂;用于 口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药、或用于吸入或吹入给药。通 常将主要的活性成分混合在药用载体例如常规压片成分例如玉米淀 粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙, 或树胶、分散剂、悬浮剂或表面活性剂例如去水山梨糖醇单油酸酯和 聚乙二醇,和其它的药用稀释剂例如水中,以形成均匀的含本发明化 合物或其药学上可接受的盐的预制剂组合物。当称这些预制剂组合物 为均匀时,是指活性成分均等分散在整个组合物中,以便该组合物可 以容易地细分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将 这种预制剂组合物细分为含有0.1至约500mg本发明活性成分的上述 类型的单位剂型。通常的单位剂型含1至100mg,例如1、2、5、10、 25、50或100mg活性成分。可将片剂或丸剂组合物包衣或另外配方以 提供有长效作用好处的剂型。例如,片剂或丸剂可包含内剂量和外剂 量组分,后者以覆盖前者的形式存在。这两种组分可通过肠溶层分隔, 肠溶层用作抵制胃中崩解,使内组分完整进入十二指肠或延缓释放。 多种材料可用于此类肠溶层或包衣,此类材料包括许多聚合酸类和聚 合酸与这样的材料例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。

液体形式(含可以合为一体用于口服或注射给药的本发明有用的组 合物)包括水溶液、液体或凝胶填充胶囊、适当矫味的糖浆、水或油混 悬液、和含食用油例如棉子油、麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂、 以及酏剂和类似的药用溶媒。水混悬液的分散剂或悬浮剂包括合成和 天然的树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基 纤维素钠、甲基纤维素、聚(乙二醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)或明胶。

太阳城集团至于治疗或预防阿耳茨海默氏病,适宜的剂量水平为每日约0.01 -250mg/kg、优选每日约0.01-100mg/kg、和更优选每日约0.05-50 mg/kg体重的活性化合物。该化合物可按每日1-4次的给药方案施 用。但在某些情况下,可以使用这些限度以外的剂量。

可任选式I化合物与一种或多种已知用于治疗或预防AD或其症状 的其它化合物联合施用。因此这样的其它化合物包括增强认知药例如 乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐和加兰他敏)、NMDA拮抗剂(例如美金 刚)或PDE4抑制剂(例如ArifloTM和WO 03/018579、WO 01/46151、 WO 02/074726和WO 02/098878中公开的一类化合物)。这样的其它化 合物也包括降胆固醇药例如他汀类如辛伐他汀。这样的其它化合物同 样包括改变脑内Aβ的生成或处理的已知化合物(“淀粉状蛋白改性 剂”),例如抑制Aβ分泌的化合物(包括γ-分泌酶抑制剂、β-分泌 酶抑制剂、和GSK-3α抑制剂)、抑制Aβ聚集的化合物、和选择性 结合Aβ的抗体。

在本发明的该实施方案中,淀粉状蛋白改性剂可以是抑制Aβ分 泌的化合物,例如γ-分泌酶抑制剂(例如在WO 01/53255、WO 01/66564、WO 01/70677、WO 01/90084、WO 01/77144、WO 02/30912、 WO 02/36555、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO 03/013506、WO 03/013527和WO 03/014075中公开的那些)、或β-分 泌酶抑制剂(例如在WO 03/037325、WO 03/030886、WO 03/006013、 WO 03/006021、WO 03/006423、WO 03/006453、WO 02/002122、WO 01/70672、WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/02520、 WO 02/098849和WO 02/100820中公开的那些),或抑制形成或释放A β的任何其它化合物包括在WO 98/28268、WO 02/47671、WO 99/67221、WO 01/34639、WO 01/34571、WO 00/07995、WO 00/38618、 WO 01/92235、WO 01/77086、WO 01/74784、WO 01/74796、WO 01/74783、WO 01/60826、WO 01/19797、WO 01/27108、WO 01/27091、 WO 00/50391、WO 02/057252、US 2002/0025955和US2002/0022621 中公开的那些,和也包括GSK-3抑制剂,尤其是GSK-3α抑制剂, 例如锂,其公开在Phiel等,Nature,423(2003),435-9中。

在该实施方案中,有利的淀粉状蛋白改性剂为γ-分泌酶抑制剂, 其中优选的实例包括式XI化合物或其药学上可接受的盐:

太阳城集团其中m、Z、R1b、R1c、Ar1和Ar2的定义如同于WO 03/018543。

此类化合物可按WO 03/018543所述制备。优选的实例包括式XIa 所定义的那些化合物:

太阳城集团和其药学上可接受的盐,其中m为0或1,X为Cl或CF3,和Y为 OH、OC1-6烷基、NH2或NHC1-6烷基。具体实例包括其中m为1和 Y为OH的那些化合物(或其钠盐),和其中m为0和Y为NH2或 NHC1 -6烷基的那些化合物。

太阳城集团本发明该实施方案中使用的另一类优选γ-分泌酶抑制剂为式 XII所定义的化合物或其药学上可接受的盐:

其中X和R的定义如同于WO 03/093252。

X非常适宜为5-取代的-噻唑-2-基、5-取代的-4-甲基噻 唑-2-基、5-取代的-1-甲基吡唑-3-基、1-取代的-咪唑-4 -基或1-取代的-1,2,4-三唑-3-基。优选地,R代表任选取代的 苯基或杂芳基例如苯基、一卤苯基、二卤苯基、三卤苯基、氰基苯基、 甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、一 卤吡啶基和三氟甲基吡啶基,其中“卤”是指氟或氯。尤其优选的R -X-的身份包括5-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-3-基、5-(4-氯 苯基)-1-甲基吡唑-3-基和1-(4-氟苯基)咪唑-4-基。此类化合 物可通过WO 03/093252中公开的方法制备。

此外γ-分泌酶抑制剂优选类型包括在WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO 2004/039370、WO 2004/39800 WO 2004/031139、WO 2005/030731、WO 2005/014553和WO 2005/101538 中公开的那些。

选择性地,淀粉状蛋白改性剂可以为抑制Aβ聚集的化合物。适 宜的实例包括螯合剂例如氯碘羟喹(Gouras和Beal,Neuron,30(2001), 641-2)和WO 99/16741中公开的化合物,尤其是称为DP-109 (Kalendarev等,J.Pharm.Biomed.Anal,24(2001),967-75)。适合用于 本发明的其它Aβ聚集抑制剂包括在WO 96/28471、WO 98/08868和 WO 00/052048中公开的化合物,包括称为ApanTM的化合物 (Praecis);WO 00/064420、WO 03/017994、WO 99/59571和称为 AlzhemedTM的化合物(Neurochem);WO 00/149281和称为PTI-777和 PTI-00703的组合物(ProteoTech);WO 96/39834、WO 01/83425、WO 01/55093、WO 00/76988、WO 00/76987、WO 00/76969、WO 00/76489、 WO 97/26919、WO 97/16194、和WO 97/16191中公开的化合物。

选择性地,淀粉状蛋白改性剂可以为选择性结合Aβ的抗体。所 述抗体可以为多克隆或单克隆的,但优选为单克隆抗体,并优选为人 或人源化的抗体。优选地,抗体能够从生物学流体中隔离可溶性Aβ, 如同WO 03/016466、WO 03/016467、WO 03/015691和WO 01/62801 中所述。适宜的抗体包括人源化抗体266(WO 01/62801中所述)和WO 03/016466中所述的其改良形式。

本文中使用的用语“联合”要求给受治疗者施用治疗有效量的式I 化合物和其它化合物,但不限制其实现的方式。因此,两种化合物可 以结合在单一剂型中,用于同时给受治疗者施用,或可提供分开的剂型 用于同时或序贯给受治疗者施用。可以以临近的太阳城集团内或远距离的时 间内序贯给药,例如一种在早晨给药而另一种在晚上给药。分开的两种 化合物可按相同频次或不同频次给药,例如一种一天一次而另一种一 天两次或多次。分开的两种化合物可按相同途径或不同途径给药,例 如一种口服而另一种胃肠外给药,如果可能,优选两种化合物都口服 给药。当其它化合物为抗体时,通常将与式I化合物分开并以胃肠外给 药。

太阳城集团在进一步的方面,本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐与 式XI(a)化合物或其药学上可接受的盐的联合,用于治疗或预防与脑内 β淀粉状蛋白沉积相关疾病。所述使用可涉及同时或分开给需要这种 治疗或预防需要的患者施用各个化合物。

太阳城集团在进一步的方面,本发明提供药物组合物,其包含药学上可接受 的载体、式I化合物或其药学上可接受的盐和式XI(a)化合物或其药学 上可接受的盐。优选地,该药物组合物为适合口服的单位剂型,例如 片剂或胶囊。

                       实施例

太阳城集团使用以下测定法确定式I化合物对Aβ(1-42)生成的选择性抑制 的能力:

基于细胞的γ-分泌酶测定

太阳城集团接种前,用丁酸钠(10mM)诱导过表达直接γ-分泌酶底物 SPA4CT的人SH-SY5Y成神经瘤细胞4小时。在96孔板上的无酚红 MEM/10%FBS、50mM HEPES、1%谷酰胺中,以35,000细胞/孔/100 μl接种细胞并在37℃、5%CO2下孵化2小时。

将待测化合物稀释到Me2SO中,以得到十个点剂量反应曲线。通 常将10μl的这些稀释在Me2SO中的化合物进一步稀释到182μl稀释 缓冲液中(无酚红MEM/10%FBS、50mM HEPES、1%谷酰胺),然后 将10μl各个稀释度的溶液加到96孔板上的细胞中(产生0.5%的 Me2SO最终浓度)。使用适当的溶媒和抑制剂对照确定测定窗。

太阳城集团在37℃、5%CO2下孵化过夜后,分别将10μl和50μl培养基转 移到新鲜的Costar圆底96孔板中,分别用于检测Aβ(40)和Aβ(42) 肽。将40μl的Origen缓冲液(PBS,2%BSA,0.2%Tween-20)加到A β(40)的孔中,随后向这些孔中加入25μl各个抗体预混合物: Aβ(40)预混合物:稀释在Origen缓冲液的1μg/ml钌化的 (ruthenylated)G2-10抗体、4μg/ml生物素化的4G8抗体

太阳城集团Aβ(42)预混合物:稀释在Origen缓冲液的0.5μg/ml钌化的G2- 11抗体、4μg/ml生物素化的4G8抗体

太阳城集团(生物素化的4G8抗体由Signet Pathology Ltd提供;G2-10和G2 -11抗体由Chemicon提供)

在4℃下,将测定板在振荡器上孵化过夜,根据厂商技术说明书校 准Origen M8分析器(Igen Inc.)。将25μl抗生蛋白链菌素磁珠(Dynal) 预混合物(400μg/ml抗生蛋白链菌素珠/ml的Origen缓冲液)加至测定 板中并在振荡器上孵化15分钟。将150μl Origen缓冲液加到各个孔 中,并根据厂商技术说明书在Origen M8分析器上将板读数。

除去培养基后,根据厂商技术说明书利用MTS(Owen氏试剂)生 物还原为甲 (formazan),通过细胞增殖比色测定法(CellTiter 96TM AQ 测定,Promega)测量Aβ测定中相应细胞的细胞存活力。简短地,将5 μl的10x MTS/PES加到剩余的50μl的培养基中,然后送回培养器 中。~4小时后在495nm处读出光密度。

通过非线性回归拟合分析,使用适当的软件(例如Excel拟合)计算 抑制Aβ(40)和Aβ(42)的LD50和IC50值。由相应的Me2SO和抑制 剂对照确定总信号和背景。

以上表中所列出的所有化合物都得到了抑制Aβ(1-42)的IC50 值,其比抑制Aβ(1-40)相应的IC50值至少小2倍,通常为至少小5 倍,和在优选的情况中至少小50倍。

实施例1

3-(4-异丙基苯基)-4-(4-(三氯甲基)苯基)苯乙酸

步骤1:(4-羟基-3-(4-异丙基苯基)苯基乙酸甲酯

将二烷(80m1)中的(3-溴-4-羟苯基)乙酸甲酯(8.24g,33.6mmol) (根据WO 9749710制得)用4-异丙基苯基硼酸(8.2g,50mmol)和碳酸 钠饱和溶液(45ml)处理。在用氮气除气后,加入[1,1′-二苯基膦基)二 茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1.39g,1.7mmol),然后将该混合物 除气。在100℃将反应加热18小时,冷却至室温并加水。用2N盐酸中 和该混合液并用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。将合并后的有机相经硫酸钠 干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用5-10%乙酸乙 酯的异己烷纯化,得到标题化合物(6.3g,66%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.33(4H,m),7.15(2H,m), 6.93(1H,dd,J=1.6,8.8Hz),5.24(1H,s),3.69(3H,s),3.58(2H,s),2.99-2.91(1H, m),1.29(6H,d,J=7.0Hz).

太阳城集团步骤2:(4′-异丙基-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}联苯-3-基)乙酸甲 酯

将溶于二氯甲烷(20ml)中的(4-羟基-3-(4-异丙基苯基)苯基乙 酸甲酯(步骤1,1.42g),5mmol)冷却至0℃,用吡啶(489μL,6mmol)随后用 三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(929μL,5.5mmol)处理。让搅动的反应 混合液暖和至室温下过夜。加水(30ml)并分离出有机层。用二氯甲烷 (30ml)进一步萃取水层,并将合并后的有机相经硫酸钠干燥、滤过和蒸 发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用7%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯 化,得到标题化合物(1.6g,77%)。

太阳城集团1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.30(7H,m),3.72(3H,s), 3.68(2H,s),2.99-2.91(1H,m),1.29(6H,d,J=6.9Hz).

步骤3:3-(4-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

来自Personal ChemistryTM的5ml反应瓶中装有(4′-异丙基-6- {[(三氟甲基)磺酰基]氧}联苯-3-基)乙酸甲酯(步骤2,0.57g, 1.37mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.39g,2.05mmol)、[1,1′-二苯基膦 基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷复合物(0.06g,0.073mmol)和正磷酸钾 (0.63g,2.74mmol)的混合物。将该瓶盖上瓶盖并向该混合物中加入甲 苯。使用Personal Chemistry SmithTM合成器,在170℃下将该瓶加热 15分钟,然后冷却至室温。黑色的混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(50ml) 间分层并分离出这些相位。在两次以上萃取后,将有机相合并、经硫 酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用5-10%乙 酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到油状的3-(4-异丙基苯基)-4-(4 -(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯(0.32g,57%)。

太阳城集团在100℃下,将3-(4-异丙基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯 基乙酸甲酯(0.32g,0.78mmol)在40%氢氧化钾水溶液(10ml)中加热2小 时。在冷却至室温后,加入1N HCl以调节pH至4,然后用乙酸乙酯 (2×20mL)萃取水相。合并有机相、经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过 快速色谱法在二氧化硅上使用10-50%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯 化,得到泡沫性的目标化合物,其用70%甲醇水再结晶得到280mg(90%) 无色固体的标化合物。

                                            MS:(ES(M-1))397.1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.45(2H,d,J=8.2Hz),7.38-7.33(3H,m),7.25-7.23(2H, d,J=8.2Hz),7.08(2H,d,J=8.0Hz),7.01(2H,d,J=8.0Hz),3.73(2H,s),2.85(1H, sept,J=6.8Hz),1.22(6H,d,J=6.8Hz).

实施例2-26

按照实施例1的操作,在步骤1和3中分别使用适当的芳基硼酸 R4-B(OH)2和R3-B(OH)2,制备出下列化合物:   实施例   R3   R4   MS(ES)*   2   2,4-二-CF3-Ph   4-异丙基-Ph   465(M-1)   3   4-异丙基-Ph   4-异丙基-Ph   327   4   4-叔-丁基-Ph   4-异丙基-Ph   341   5   4-F-Ph   4-异丙基-Ph   303   6   4-Cl-Ph   4-异丙基-Ph   319   7   3-Me-Ph   4-异丙基-Ph   299   8   4-Me-Ph   4-异丙基-Ph   299   9   2-CF3-Ph   4-异丙基-Ph   353   10   2,4-二-MeO-Ph   4-异丙基-Ph   345   11   4-(2-Me-丙基)-Ph   4-异丙基-Ph   341   12   2-MeO-5-Me-Ph   4-异丙基-Ph   329   13   5-异喹啉基   4-异丙基-Ph   336   14   3-CF3-Ph   4-异丙基-Ph   353   15   4-(4-PhO)-Ph   4-异丙基-Ph   377   16   4-Et-Ph   4-异丙基-Ph   313   17   4-MeO-Ph   4-异丙基-Ph   315   18   4-正-丁基-Ph   4-异丙基-Ph   341   19   2,4-二-Cl-Ph   4-异丙基-Ph   353   20   5-喹啉基   4-异丙基-Ph   336   21   4-异丙氧基-Ph   4-异丙基-Ph   343   22   4-CF3-Ph   4-CF3O-Ph   395   23   4-CF3-Ph   4-正-丁基-Ph   367   24   2,4-二-CF3-Ph   4-正-丁基-Ph   435   25   4-CF3-Ph   4-叔-丁基-Ph   367   26   4-CF3-Ph   4-CF3-Ph   379

*除非另有说明(M-1-CO2)。

实施例27

太阳城集团3,4,5-三-(4-(三氟甲基)苯基苯乙酸

向溶于醋酸(10ml)的4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯 (实施例26步骤1)(930mg,3mmol)中滴加溶于醋酸(2ml)中的溴(480mg,3 mmol),并在室温下搅动过夜。蒸发反应混合液,并通过快速色谱法在 二氧化硅上使用5%乙酸乙酯的异己烷洗脱液将残留物纯化,得到3- 溴-4-羟基-5-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(acetate) (925mg,79%),白色固体。

太阳城集团将以上中间物转化为三氟甲磺酸酯(triflate),与4-(三氟甲基)苯 硼酸反应,然后使用实施例1步骤2和3的操作水解酯基得到标题化 合物MS:523(ES)(M-1-CO2)。

实施例28

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-甲基-2-丙酸

太阳城集团将溶于四氢呋喃(5ml)中的3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯 (实施例26,120mg,0.274mmol)冷却至0℃,然后用叔丁氧钾(0.55ml,1M 的THF溶液,0.55mmol)处理。20分钟后,滴加碘代甲烷。让该反应暖 和至室温并搅动过夜。加水(5ml),然后用乙酸乙酯(2×20ml)萃取反应 混合液。将合并后的有机相经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色 谱法在二氧化硅上使用5%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到二甲基 化的酯(90mg)。在100℃下,在40%氢氧化钾(2ml)/二烷(2ml)的混合 液中将其加热水解18小时。将反应混合液冷却至室温,用2N盐酸酸 化,然后用二氯甲烷(30ml)萃取。蒸发后,将化合物通过质量-触发 (mass-triggered)的HPLC纯化,得到标题化合物(27mg,22%),MS: 407(ES(M-1-CO2))。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.69(6H,s),7.21-7.26(4H,m),7.40-7.44(2H,m),7.8- 7.54(5H,m)ppm.

实施例29

太阳城集团2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-(2-丙烯基)-4-戊烯酸

太阳城集团制备如同实施例28中所述,使用烯丙基溴化物代替碘甲烷。 MS:459(ES(M-1-CO2))。

实施例30

太阳城集团3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2,2-二氟醋酸

太阳城集团制备如同实施例28中所述,使用六甲基二硅基叠氮钠(sodium hexamethyldisilazide)作为碱和N-氟苯磺酰亚胺作为亲电子试剂。 MS:415(ES(M-1-CO2))。

实施例31

太阳城集团1-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)环戊烷-1-羧酸

制备如同实施例28中所述,使用1,4-二碘代丁烷代替碘甲烷。 MS:433(ES(M-1-CO2))。

实施例32

太阳城集团2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-(丙基)-4-戊酸

太阳城集团将溶于乙醇(10ml)的2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2 -(2-丙烯基)-4-戊烯酸(实施例29,90mg)用5%的在碳上的钯处理 并在37psi下,使用Parr装置氢化20分钟。滤过,然后蒸发,得到白 色固体标题化合物(60mg,66%)。

MS:(ES(M-1-CO2))463.

太阳城集团1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.94-0.97(6H,tr.,J=7.2Hz),1.18-1.26(4H,m), 1.99-2.12(4H,m),7.22-7.23(4H,m),7.36-7.51(7H,m)ppm.

实施例33

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-2-甲基丙酸

太阳城集团将溶于四氢呋喃(5ml)中的3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)苯 乙酸(实施例28)(170mg,0.4mmol)冷却至-78C。用正丁基锂(1.6M的己 烷溶液,0.65ml,1mmol)处理混合物,在加入第二等当量的碱(the second equivalent of base)时形成深红色。20分钟后,滴加碘代甲烷(32μL, 0.5mmol)。让该反应暖和至室温下过夜。加水(5ml),随后加2N盐酸 (10ml)。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取反应混合液,经硫酸钠干燥,滤过和 蒸发。将残留物通过质量-触发的HPLC纯化,得到标题化合物(42mg, 24%)。

太阳城集团1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.6(3H,d,J=7.2Hz);3.86(1H,quart.,J=7.2Hz), 7.20-7.26(4H,m),7.38-7.50(7H,m)ppm.

实施例34

太阳城集团2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)己酸

制备如同实施例33中所述,使用碘代丁烷代替碘甲烷。 MS:435(ES(M-1-CO2))。

实施例35

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-3-苯基丙酸

制备如同实施例33中所述,使用苄基溴代替碘甲烷。MS:469(ES(M -1-CO2))。

实施例36

太阳城集团4-(苯基乙炔基)-3-(4-异丙基苯基)苯乙酸

太阳城集团使用Personal Chemistry Smith合成器,在180℃下,在三乙胺(2ml) 中,将(4′-异丙基-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}联苯-3-基)乙酸甲酯 (实施例1步骤2),(416mg,1mmol),苯乙炔(204mg,2mmol),四(三苯 基膦)钯(0)58mg,0.05mmol),三苯基膦(26.2mg,0.1mmol)和碘化亚铜 (I)(19.5mg,0.1mmol)加热10分钟,然后冷却至室温。反应混合液在乙 酸乙酯(20ml)和水(30ml)间分层。用2N盐酸(30ml)和盐水(30ml)洗涤有 机层,经硫酸钠干燥,滤过和蒸发。在二氧化硅上使用1%乙酸乙酯的 异己烷洗脱液的快速色谱法后,用二烷(3ml)溶解剩余物,并用溶于水 (3ml)中的氢氧化锂(100mg)处理,然后在室温下搅动过夜。用2N盐酸 (5ml)将反应酸化,然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取,经硫酸钠干燥,滤 过和蒸发。将残留物通过质量-触发的HPLC纯化,得到标题化合物 (20mg,6%),MS:309(ES(M-1-CO2))。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.31(6H,d,J=7.0Hz),2.98(1H,sept.,J=7.0Hz), 3.72(2H,s),7.26-7.39(7H,m),7.52-7.62(5H,m)ppm.

实施例37

太阳城集团4-(4-(三氟甲基)苯基乙炔基)-3-(4-异丙基苯基)苯乙酸

太阳城集团制备如同实施例36中所述,使用4-(三氟甲基)苯乙炔代替苯乙 炔。MS:377(ES(M-1-CO2))。

实施例38

太阳城集团3-(4-异丙基苯基)-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯乙酸

将在二氯甲烷(50ml)中的(4-羟基-3-(4-异丙基苯基))苯基乙 酸甲酯(实施例1,步骤1,1.42g,5mmol)、活化分子分子筛粉末(1.5g)、醋 酸铜(II)(908mg,5mmol)和4-三氟甲基苯硼酸用三乙胺处理。在室温下 将反应混合液搅动过夜,滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上 使用1-5%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到3-(4-异丙基苯基) -4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基乙酸甲酯(140mg)。将该酯(100mg)溶 解在40%氢氧化钾溶液(1ml)和1,4-二烷(2ml)的混合液中,在100 ℃加热18小时,冷却至室温,用2N盐酸酸化,然后用二氯甲烷萃取, 得到标题化合物(78mg)。MS:(ES(M-1))413。

1H-NMR(500MHz CDCl3)d:(ppm))7.48(d,2H,J=8.7Hz),7.41-7.37(m,3H), 7.27-7.24(m,1H)7.19(d,2H,J=8.2Hz),7.01(d,1H,J=8.3Hz),6.95(d,2H,J=8.6 Hz),3.71(s,2H),2.91-2.85(m,1H),1.23(d,6H,J=6.9Hz).

实施例39

3-(4-异丙基苯基)-4-(4-三氟甲基苯甲氧基)苯乙酸

将在DMF(10ml)中的(4-羟基-3-(4-异丙基苯基))苯基乙酸甲 酯(实施例1,步骤1,569mg,2mmol)用碳酸钾(553mg,4mmol)处理。10分 钟后,加入DMF(1ml)中的4-三氟甲基苄基溴。搅动18小时后,将溶 剂蒸发,然后将残留物在水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分层。用乙酸 乙酯(50ml)进一步萃取水层。将合并后的有机层经硫酸钠干燥、滤过和 蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用5%乙酸乙酯的异己烷洗脱液 纯化,得到3-(4-异丙基苯基)-4-(4-三氟甲基苯甲氧基)苯基乙酸 甲酯(670mg)。将该酯(200mg))溶解在40%氢氧化钾溶液(1.5ml)和1,4 -二烷(0.75ml)的混合液中,在100℃加热18小时,冷却至室温,用 2N盐酸酸化,然后用二氯甲烷萃取。用乙酸乙酯∶异己烷结晶,得到 标题化合物(50mg)。MS:(ES(M-I))413。

1H NMR(500MHz CDCl3)d(ppm):7.56(2H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.0 Hz),7.41(2H,d,J=8.0Hz),7.3-7.24(3H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),6.94(1H,d, J=8.3Hz),5.11(2H,s),3.64(2H,s),2.99-2.93(1H,m),1.30(6H,d,J=6.8Hz).

实施例40

太阳城集团4-(4-甲基-1-戊氧基)-3-(4-三氟甲基)苯基)苯乙酸

制备如同实施例39中所述,但使用4-甲基-1-戊基碘化物代替 4-三氟甲基苄基溴。MS:379(ES(M-1-CO2))。

实施例41

太阳城集团4-(1-(4-苯基)哌嗪基)-3-(4-三氟甲基)苯基)苯乙酸

将二烷(60ml)中的3-溴-4-氟乙酰苯(4.34g,20mmol)用4-三 氟甲基苯基硼酸(5.3g,30mmol)和碳酸钠饱和溶液(30ml)处理。在用氮气 除气后,加入[1,1′-二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(816mg,1mmol), 然后将该混合物除气。在100℃将反应加热18小时,冷却至室温并加 水(50ml)。用乙酸乙酯(4×50ml)萃取该混合液。将合并后的有机相经硫 酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用5%乙酸乙 酯的异己烷洗脱液纯化,得到3-(4-(三氟甲基)苯基-4-氟乙酰苯 (4.6g,81%)。将该中间物(847mg,3mmol)、碳酸钾(415mg,3mmol)和苯基 哌嗪(383mg,3.6mmol)在DMSO(3ml)中95℃下加热18小时。该混合物 在水(15ml)和乙酸乙酯(35ml)之间分层。用盐水(15ml)洗涤有机层,经 硫酸钠干燥,滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用10%乙 酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(1-4 -苯基)哌嗪基乙酰苯(160mg,13%)。

太阳城集团将该化合物(141m,0.33mmol)用硫(27mg,0.83mmol)和吗啉(174uL, 2mmol)处理,使用Emrys Optimiser微波合成器在170℃下加热该混合 物10分钟,然后冷却至室温。通过快速色谱法在二氧化硅上使用20% 乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化该粗制混合物,得到4-{2-[6-(4-苯 基哌嗪-1-基)-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]乙硫基}吗啉(142mg, 81%)。

太阳城集团将乙醇(15ml)中的这种硫代酰胺(50mg,0.095mmol)用4N氢氧化钠 处理,回流加热过夜。除去溶剂,然后用2N盐酸处理残留物。加入水 (5ml)并用含甲醇的二氯甲烷萃取。将合并后的有机物蒸发,然后通过 质量-触发的HPLC纯化,得到三氟醋酸盐的标题化合物(7.5mg,14%) MS:441(ES(M+1))。

太阳城集团1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.25(4H,m,br.),3.39(4H,m,br.),3.66(2H,s),7.12- 7.52(8H,m),7.68-7.73(4H,m)ppm.

实施例42

太阳城集团3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酸

来自Personal Chemistry的5ml反应瓶中装有3,4-二氯苯甲酸 (191mg,1mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.57g,3mmol)、[1,1′-二苯 基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(41mg,,0.05mmol)和正磷酸钾(848mg,4mmol) 的混合物。将该瓶盖上瓶盖并向该混合物中加入甲苯。使用Personal Chemistry Smith的合成器,在170℃下将该瓶加热15分钟,然后冷却 至室温。将混合物通过Hyflo滤过,蒸发。通过质量-触发的HPLC 纯化该化合物,得到标题化合物,(11.8mg,3%),MS:409(ES(M-1))。

太阳城集团1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26-7.27(4H,m),7.53-7.56(5H,m),8.18-8.21 (2H,m)ppm.

实施例43

3-(4-异丙基苯基)-4-4-(三氟甲基)苯基)苯基丙酸

太阳城集团使用实施例1的操作制备,但从3-(3-溴-4-羟苯基)丙酸甲酯 开始。无色固体,MS:411(ES(M-1))。

太阳城集团1H NMR(400MHz,CDCl3):d 7.45(d,2H J=8.2Hz),7.22-7.33(m,5H),7.08(d,2 H,J=8.0Hz),7.02-7.00(d,2H,J=8.0Hz),3.05(t,2H,J=7.7Hz),2.90-2.81(m,1 H),2.77(t,2H,J=7.7Hz),1.23(d,6H J=6.9Hz)ppm.

实施例44

2,3-二-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶基-6-乙酸

步骤1-2,3-二-(4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基吡啶

制备如同实施例1步骤1中所述,使用3-溴-2-氯-6-甲基吡 啶和4-(三氟甲基)苯硼酸。MS:382(ES(M+1))。

太阳城集团1H NMR(360MHz,CDCl3)δ2.68(3H,s),7.25-7.28(3H,m),7.45(2H,d,J=8.2 Hz),7.51-7.55(4H,m),7.64(1H,d,J=7.9Hz)ppm.

步骤2

在-20℃下,氮气下,向二异丙胺(1.76mL,12.6mmol)的无水THF (10mL)溶液中滴加正丁基锂(7.5mL的1.6M的己烷溶液,12mmol)。搅 动5分钟后,将溶液冷却至-78℃,然后5分钟内加入2,3-二-(4-(三 氟甲基)苯基)-6甲基吡啶(步骤1)(2.18g,5.7mmol,溶解在2mL THF 中)。将该深蓝色溶液搅动1小时,然后1分钟内加入碳酸二甲酯(0.97 mL,11.4mmol)。除去冷浴,在0℃下再继续搅动1小时,然后加入氯 化铵饱和水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)将反应淬灭。形成分离相, 将水相萃取两次。将合并后的有机相用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥, 滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用5%-10%乙酸乙酯的 异己烷洗脱液纯化,得到1.4g(56%)黄色油的2,3-二-(4-(三氟甲 基)苯基)吡啶基-6-乙酸甲酯,MS:439(ES(M+1))。

太阳城集团将该甲基酯(0.28g,0.64mmol)溶解在THF(4mL)中,加入水(2 mL),随后接着加入氢氧化锂(70mg;2.92mmol)。将该混合物在70℃ 下加热15小时后,冷却至室温,然后倾入乙酸乙酯/1N HCl(20ml/4ml) 的混合液。形成分离相,将水相用乙酸乙酯萃取两次(每次20ml)。将 合并后的有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,然后使其吸附在硅胶上。 通过快速色谱法(50%乙酸乙酯的异己烷)纯化,得到0.22g(81%)无色 固体的目标化合物,MS:426(ES(M+1))。

1H NMR(360MHz,DMSO)δ3.54(2H,s),7.40(2H,d,J=8.1Hz),7.47-7.50(3H, m),7.64-7.70(4H,m),7.77(1H,d,J=8.0Hz)ppm.

实施例45

太阳城集团2,3-二-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶基-5-乙酸

制备如同实施例44中所述,从3-溴-2-氯开始-5-甲基吡啶 开始,并在去质子化步骤中使用1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H) -嘧啶酮(2当量)作为共溶剂。无色固体,MS:426(ES(M+1))。

1H NMR(360MHz,CDCl3)δ3.76(2H,s),7.27(2H,d,J=7.4Hz),7.42(2H,d,J= 8.2Hz),7.51-7.57(4H,m),7.73(1H,d,J=1.9Hz),8.71(1H,d,J=1.9Hz)ppm.

太阳城集团实施例46-54的制备是按照实施例33的操作,使用适当的碘代 烷衍生物代替碘甲烷,和使用二异丙氨基锂代替丁基锂。

实施例46

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)己酸

MS:435(ES(M-1-CO2))。

实施例47

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)丁酸

MS:407(ES(M-1-CO2))。

实施例48

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)戊酸

MS:421(ES(M-1-CO2))。

实施例49

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-3-甲基丁酸

MS:421(ES(M-1-CO2))。

实施例50

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-4-甲基戊酸

MS:435(ES(M-1-CO2))。

实施例51

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-3-环丙基丙酸

太阳城集团MS:433(ES(M-1-CO2))。

实施例52

太阳城集团2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-5,5,5三氟戊酸

MS:475(ES(M-1-CO2))。

实施例53

太阳城集团2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-6-氯己酸

太阳城集团MS:513(ES(M-1-CO2))。

实施例54

2-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-4-甲基戊-4-烯酸

太阳城集团MS:433(ES(M-1-CO2))。

实施例55

太阳城集团3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2,4-二(三氟甲基)苯基)苯乙酸

太阳城集团其制备是按照实施例1的操作,在步骤1中使用4-(三氟甲基)苯 基硼酸,和在步骤3中使用2,4-二(三氟甲基)苯基硼酸

MS:447(ES(M-1-CO2))。

实施例56

太阳城集团3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

太阳城集团其制备是按照实施例1的操作,在步骤1中使用4-(三氟甲基)苯 基硼酸,和在步骤3中使用2-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸。

实施例57

3-(2,4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

步骤1

3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯

氮气下,向3-溴-4-碘甲苯(14g;47.15mmol)和4-(三氟甲基) 苯硼酸(9.85g;51.8mmol)的1,4-二烷(100ml)和碳酸钠饱和溶液 (40ml)中加入[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(1.73g; 2.36mmol)。将反应混合液在80℃加热18小时,用水和乙酸乙酯稀释 并通过hyflo过滤。分离过滤液,合并有机萃取物,用盐水洗涤,经硫 酸镁干燥滤过和在减压下蒸发,得到油。将该油吸附在二氧化硅上,然 后使用异己烷洗脱液通过快速色谱法将其纯化。合并适当的部分并在 减压下蒸发,得到标题化合物。

步骤2

3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯

在-20℃下,向二异丙胺(6.4221g 8.944ml;63.4662mmol)的 THF(100ml)溶液中加入1.6M正丁基锂溶液(39.6mls 63.47mmol)。在加 入完成时,将反应混合液搅动10分钟,然后冷却至-78℃。加入1,3 -二甲基-3,4,5,6-四氢2(1H)-嘧啶酮(8.13g 7.675ml;63.47mmol),随 后滴加3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)甲苯(7.6g;24.1172mmol)的 THF溶液。在-78℃搅动一小时后,滴加碳酸二甲酯(4.345g 4.061ml; 48.2344mmol)。在加入完成时,让反应混合液温暖至0℃并搅动一小 时。加入氯化铵溶液使反应混合液淬灭,用乙酸乙酯萃取,然后将合 并后的乙酸乙酯萃取物用2N盐酸、盐水洗涤,经硫酸镁干燥,滤过, 然后在减压下蒸发得到油。使用异己烷-异己烷/乙酸乙酯(10∶1)的洗脱 液通过快速色谱法将该油纯化。合并适当的部分并在减压下蒸发,得 到标题化合物。

步骤3

太阳城集团3-(2,4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯

太阳城集团向3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸甲酯(.5g;1.34mmol) 和2,4-二(三氟甲基)苯硼酸(.52g;2.00mmol)的1,4-二烷(4ml)和碳 酸钠饱和溶液(1ml)中加入[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物 (0.049g;0.067mmol)。在微波反应器中170℃下,将反应混合液加热十 五分钟,然后倾入水中,用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物,用 盐水洗涤,经硫酸镁干燥滤过,然后在减压下蒸发得到油。将该油吸 附在二氧化硅上,然后使用梯度洗脱的异己烷至异己烷/乙酸乙酯(10∶1) 的洗脱液通过快速色谱法将其纯化。合并适当的部分并在减压下蒸 发,得到标题化合物。产量=0.5g。

步骤4

3-(2,4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

其制备是在实施例1步骤3描述的条件下,将来自步骤3酯水解。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(2H,s),7.17-7.20(3H,m),7.26(2H,m)7.41-7.48 (4H,m),7.60(1H,d,J=8.7Hz)7.94(1H,s)ppm.

太阳城集团MS:(ES(M-H-CO2)=447

实施例58

太阳城集团3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

按实施例1步骤3下所述,将实施例57步骤2的产物水解。在微 波反应器中170℃下,将该合成的酸(0.2g;0.557mmol)和2-氯-4-(三 氟甲基)苯硼酸(0.19g;0.84mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) 氯化物(0.0407g;0.05569mmol)在1,4-二烷(4ml)和碳酸钠饱和(1ml) 加热十五分钟。用二氯甲烷稀释反应混合液并通过相分离筒 (cartridge)。合并二氯甲烷萃取物,在减压下蒸发,并将该剩余物吸附 在二氧化硅上,然后使用异己烷-乙酸乙酯的梯度洗脱的快速色谱法将 其纯化。合并适当的部分并在减压下蒸发,得到固体。用乙腈研磨该 固体,滤过收集并干燥,产量=38mgs。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(2H,s),7.20-7.27(5H,m),7.40-7.48(5H,m), 7.60(1H,s)ppm.

太阳城集团MS:(ES(M-H-CO2)=413

实施例59

2-(3-(4-(三氟甲基)苯基-4-(2,4-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基戊 酸

其制备是从实施例55的产物开始,按实施例33中所述的方法, 使用1-碘-2-甲基丙烷代替碘甲烷,和使用二异丙氨基锂(lithium diisopropylamide)作为碱代替丁基锂。

MS:503(ES(M-1-CO2))。

实施例60

2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯基)- 4-甲基戊酸

其制备是从实施例56的产物开始,按实施例33中所述的方法, 使用1-碘-2-甲基丙烷代替碘甲烷,和使用二异丙氨基锂作为碱代 替丁基锂。

MS:469(ES(M-1-CO2))。

实施例61

2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)苯基)- 4-甲基戊-4-烯酸

太阳城集团其制备是从实施例56的产物开始,按实施例33中所述的方法, 使用3-溴-2-甲基丙烯代替碘甲烷,和使用二异丙氨基锂作为碱代 替丁基锂。

MS:467(ES(M-1-CO2))。

实施例62

太阳城集团2-(3-(2,4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)戊酸

其制备是从实施例57的产物开始,按实施例33中所述的方法, 使用溴丙烷代替碘甲烷

MS:(ES(M-H-CO2)=489

实施例63

3-(2,4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)-4-甲基 -2-戊酸

其制备是从实施例57的产物开始,按实施例33中所述的方法, 使用1-溴-3-甲基丁烷代替碘甲烷

MS:(ES(M-H-CO2)=503

实施例64

太阳城集团3-(2,4-二(三氟甲基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)环戊烷-1 -羧酸

太阳城集团其制备是从实施例57的产物开始,按实施例28中所述的方法, 使用1,4-二碘丁烷代替碘甲烷。

太阳城集团MS:(ES(M-H-CO2)=501

实施例65

α-异丙氧基-3,4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

步骤1

α-重氮基-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯基)乙酸甲酯

太阳城集团向在冰/盐浴冷却至-10℃的3,4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙 酸甲酯(2g;4.5625mmol)和4-乙酰胺基苯磺酰叠氮(1.0961g; 4.5625mmol)的乙腈(10ml)中,滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯 (0.7641g 0.749ml;5.01875mmol)。让反应混合液预热至室温并搅动过 夜。在减压下蒸发溶剂,让剩余物在乙醚和碳酸钠溶液间分层。合并 乙醚萃取物,用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,滤过并在减压下蒸发得到 油。使用异己烷/乙酸乙酯(25∶1)的洗脱液通过快速色谱法将该油纯化。 合并适当的部分并在减压下蒸发,得到固体。

步骤2

太阳城集团α-异丙氧基-3,4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

太阳城集团回流下,向异丙醇和二水合乙酸铑(II)二聚体二水合物 (46.3273mg;0.096915mmol)的溶液中,滴加来自步骤1的重氮基衍生物 (0.3g;0.6461mmol)的甲苯溶液。进一步将反应混合液回流十五分钟,然 后加入氢氧化钠并将反应混合液再回流加热2h。减压下蒸发溶剂,用 2N HCl酸化剩余物。用乙酸乙酯萃取该溶液,再将合并后的萃取物用 盐水洗涤,经硫酸镁干燥,滤过,然后在减压下蒸发得到油。将油溶 解在DMSO中,通过质量指示的HPLC纯化。合并适当的部分并在减 压下蒸发,得到油。用二氯甲烷萃取该油,合并二氯甲烷萃取物,经 硫酸镁干燥,滤过,然后在减压下蒸发得到油,将其用己烷研磨得到 固体。滤过收集该固体,用己烷洗涤并干燥,得到标题化合物。

1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ1.65(6H,m)3.70(1H,m),7.31-7.35(4H,m),7.46- 7.51(2H,m),7.57-7.65(5H,m)ppm.

MS:(ES(M-H)=481

实施例66

1-(3,4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基)环丁烷-1-羧酸

步骤1

太阳城集团1-氟-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯

太阳城集团将在二烷(150ml)中的2-溴-4-氟碘苯(15.5g,51.5mmol)用4- (三氟甲基)苯硼酸(28.5g,150mmol),随后用碳酸钠饱和溶液(100ml)处 理。反应混合液用氮气除气,加入[1,1′-二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II) (2.04g,2.5mmol)并将反应混合液除气。在100℃将反应加热18小时, 冷却至室温,然后加水(50ml)。通过Hyflo过滤反应混合液,用乙酸乙 酯(4×100ml)萃取。将合并后的有机相经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通 过快速色谱法在二氧化硅上使用0-2%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯 化,得到1-氟-(3,4-二-(4-(三氟甲基)苯基)苯(17.2g,87%)。

步骤2

太阳城集团1-(3,4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基环丁烷-1-腈

在环境温度下,向1-氟-(3,4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯(3.71g, 9.65mmol)和环丁烷腈(3.13g,39mmol)的甲苯(10ml)混合液中,滴加六甲 基二硅基叠氮钾(30ml,0.5M的甲苯溶液,15mmol)。在85℃将混合液加 热18小时。加水(50ml),然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。将合并后的有 机相经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用5 -10%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到1-(3,4-二(4-(三氟甲基) 苯基)苯基环丁烷-1-腈(2.3g)。

步骤3

在95℃下,将在水(2ml)/乙醇(18ml)中的1-(3,4-二(4-(三氟甲 基)苯基)苯基环丁烷-1-腈(1.2g)和氢氧化钾(2g)加热18小时。将反应 混合液蒸发,用盐酸(5N)酸化,然后用乙酸乙酯萃取。将合并后的有 机相经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过质量-触发的HPLC纯化得到 标题化合物(460mg)。

                                                                     1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.92-2.00(1H,m),2.12-2.20(1H,m),2.28-2.65(2H,m), 2.90-2.96(2H,m),7.21-7.26(4H,m),7.36(1H,s),7.40-7.46(2H,m),7.49(4H,dd,J =3.8,8.0Hz)ppm.

MS:419(ES(M-1-CO2)).

实施例67

1-(3,4-二(4-(三氟甲基)苯基)苯基-3-甲基环丁烷-1-羧酸(顺式 和反式异构体)

制备认同实施例66,使用3-甲基环丁烷腈代替环丁烷腈。获得 顺式和反式两种异构体。

太阳城集团MS:433(ES(M-1-CO2))。

实施例68

太阳城集团3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

步骤1

太阳城集团4-氨基-3-碘苯基乙酸乙酯

将4-氨基苯基乙酸乙酯(21.2g,0.12mol)溶解在乙腈(100ml)中, 随后加入碳酸氢钠(20g,0.24mol)和水(200ml)。将混合物冷却至℃,将 碘(31g,0.12mol)分5次30秒内加入,同时剧烈地搅动。将该黑色反应 混合液再搅动15小时,同时将其暖和至室温。加水,用乙酸乙酯 (5×100ml)萃取。将合并后的有机萃取物用水、硫代硫酸钠饱和溶液和 盐水洗涤,经硫酸钠干燥,滤过,然后使其吸附在硅胶上。通过快速 色谱法在二氧化硅上使用5-10%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到 红色油的标题化合物(21.5g,59%)。

步骤2

4-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯

太阳城集团向20ml二烷中加入4-氨基-3-碘苯基乙酸乙酯(2.72g,8.9 mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.54g,13.3mmol)、[1,1′-二苯基膦基) 二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.37g,0.45mmol)和2M碳酸钠 水溶液(9ml,18mmol)。将烧瓶除气,100℃下加热12小时,冷却至室 温。黑色混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分层,并分离相层。 两次以上萃取后,合并有机相,经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快 速色谱法在二氧化硅上使用5-10%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得 到油的目标化合物。

步骤3

4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯

太阳城集团将4-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸乙酯(53.1g,0.164 mol)溶解在400ml乙醚中,室温下,加入盐酸(4M二烷溶液60ml,0.24 mol)。让反应冷却15分钟至室温,加入异己烷直到溶液变浑浊为止。 让混合液结晶1小时,然后过滤得到固体,用异己烷洗涤,在烧结物 (sinter)上干燥以提供55g(93%)的浅玫瑰色固体。将获得的氢氯化物 (27.8g,77.4mmol)混悬于300ml浓盐酸中,冷却至0℃。滴加入亚硝酸 钠(5.4g,78mmol)水(40ml)溶液,并在相同的温度下让多相反应另进行 10分钟。然后滴加入碘化钾(38g,0.23mol)水(150ml)溶液,同时让温度 保持在0℃。将温度升高至室温并让黑色混合液搅动过夜,最后将其倾 至冰水上淬灭。用乙酸乙酯萃取(3×100ml)产物,然后将合并后的有 机相经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用5 -10%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到油的目标化合物(27g,80 %)。

步骤4

太阳城集团4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

使用实施例1步骤3所述的操作将步骤3的酯水解,通过快速色 谱法在二氧化硅上使用100%乙酸乙酯洗脱液纯化,得到黄色固体目标 化合物(6.0g,19%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.63(2H,s),7.01(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.19(1H,d, J=1.9Hz),7.44(2H,d,J=7.8Hz),7.70(2H,d,J=7.8Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz) ppm.

步骤5

2-(1-丙基)-4-三氟甲基苯基硼酸-频哪醇酯

在室温下,将4-溴代三氟甲苯(Bromobenzotrifluoride)(35ml, 0.25mol)溶解在100ml三氟甲磺酸(triflic acid)中。5分钟内分部分地 加入N-碘代琥珀酰亚胺(59g,0.26mol)。在室温下,将深色的混合液 另搅动15小时。将反应混合液置于冰(300g)上,在冰溶化后,用3份 (100ml)乙醚萃取水相。合并有机相,用饱和碳酸钠、水和盐水洗涤, 经硫酸镁干燥。滤过并蒸发溶剂后,真空(0.25mbar)下蒸溜剩余的液 体,得到澄清液体4-溴-3-碘代三氟甲苯(iodobenzotrifluoride)(85g, 85%),沸点:62-64℃。

太阳城集团在氮气下,室温,向200ml氯化锌(0.5M THF溶液,0.1mol)中加 入正丙基镁氯化物(50ml的2M THF溶液,0.1mol)。在50℃下将混悬 液加热4小时,再冷却至室温。室温下,加入4-溴-3-碘代三氟甲 苯(35g,0.1mol)、[1,1′-二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复 合物(3.66g,5mmol)、和碘化铜(I)(1.12g,5.8mmol),然后将反应另搅 动3小时。加水并用2N盐酸中和该混合液,然后用乙醚萃取(5×100ml)。 将合并后的有机萃取物经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。在真空(57mbar) 下蒸溜剩余的液体,得到4∶1的4-溴-3-(1-丙基)三氟甲苯与原料 的混合物(15g),为澄清的液体,沸点:112-114℃。

在氮气下,将4-溴-3-(1-丙基)三氟甲苯(3.55g,13.3mmol)溶 解在THF(30ml)中,冷却至-75℃。1分钟内滴加正丁基锂(9.1ml的 1.6M己烷溶液,14.5mmol),然后在相同的温度将生成的橙色溶液搅动 5分钟。滴加2-丙氧基频哪醇硼酸酯(3ml,14.6mmol)并将生成的溶液 暖和至室温,再搅动3小时。加水,用乙醚(3×20ml)萃取混合液。将合 并后的有机萃取物经硫酸钠干燥、滤过和蒸发,得到标题化合物(4g), 为橙色糖浆,用于下一个步骤。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.35(12H,s),1.58-1.59(2H, m),2.89(2H,t,J=7.7Hz),7.39-7.40(2H,m),7.84(1H,d,J=8.3Hz)ppm.

步骤6

3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-丙基-4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

太阳城集团来自Personal ChemistryTM的5ml反应瓶中装有步骤4的产物 (406mg,1mmol)、步骤5的产物(628mg,2mmol)、[1,1′-二苯基膦基) 二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷复合物(0.041g,0.05mmol)、二烷(2ml) 和碳酸钠饱和溶液(1.5ml)的混合液。使用Personal Chemistry SmithTM合成器,在170℃下将该瓶加热15分钟,然后冷却至室温。混合物在 盐酸(2N,15ml)和乙酸乙酯(20ml)间分层并分离出这些相位。在一次以 上萃取后,将有机相合并、经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过质量- 触发的HPLC纯化,得到标题化合物(30mg)。

MS:421(ES(M-1-CO2))。

实施例69

太阳城集团3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-叠氮基-4-(三氟甲基)苯基)苯乙酸

步骤1:

3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸 乙酯

使用Personal Chemistry SmithTM合成器,在160℃下将2-溴-5 -(三氟甲基)苯胺(240mg,1mmol)、二(频哪醇基)(pinacolato)二硼 (305mg,1.2mmol)、醋酸钾(295mg,3mmol)和[1,1′-二苯基膦基)二茂铁] 二氯钯(II)与二氯甲烷复合物(50mg)的二烷混合液加热15分钟,然后 冷却至室温。向含有实施例68步骤3的产物(1mmol)、[1,1′-二苯基 膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷复合物(50mg)和碳酸钠饱和溶液 (2ml)的瓶中,加入该反应混合液。使用Personal Chemistry SmithTM合 成器,在170℃下将该瓶加热15分钟,然后冷却至室温。混合物在盐 酸和乙酸乙酯间分层并分离出这些相位。用乙酸乙酯萃取后,将有机 相合并、经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上 使用5-10%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到标题化合物 (112mg)。

步骤2:

3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-叠氮基-4-(三氟甲基)苯基)苯基乙 酸乙酯

太阳城集团将于三氟乙酸(5ml)中的步骤1的产物(233mg,0.5mmol)冷却至0 ℃,然后用亚硝酸钠(35mg,0.5mmol)处理。1小时后再加入亚硝酸钠 (35mg,0.5mmol)。1小时后加入叠氮化钠(65mg,1mmol)。让反应暖和 至室温1小时,然后在室温搅动1小时。加入水(20ml),用乙酸乙酯 (3×30ml)萃取该混合物。将合并后的有机物经硫酸钠干燥、滤过和蒸 发。通过快速色谱法在二氧化硅上使用10%乙酸乙酯的异己烷洗脱液 纯化,得到标题化合物(130mg)。

步骤3

3-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-叠氮基-4-三氟甲基)苯基)苯乙酸

太阳城集团将二烷中来自步骤2的酯(50mg)用40%氢氧化钾溶液(0.5ml)处 理,然后在100℃加热18小时。将反应混合液冷却至室温,用盐酸(2N) 酸化,然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机相经硫酸钠干燥、滤过和蒸 发。通过质量-触发的HPLC纯化得到标题化合物(24mg)。

                                                    1H NMR(500 MHz,CDCl3):d 3.78(2H,s),7.21-7.34(6H,m),7.38(1H,s),7.42(1H,d,J=7.2Hz), 7.48(2H,d,J=8.0Hz)ppm.

MS:392(ES(M-1-CO2-N2)).

实施例70

2-[4-(2-叠氮基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯 基]-4-甲基戊酸

步骤1:

太阳城集团2-[4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基]-4-甲基戊酸甲酯

如同实施例69步骤3,将4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙 酸乙酯(实施例68步骤3)水解得到相应的酸。烷基化如同实施例33所 述,使用1-碘-2-甲基丙烷代替碘甲烷,和使用二异丙氨基锂作为 碱代替丁基锂,得到2-[4-碘-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基]-4-甲 基戊酸。在0℃下,THF中,将该酸(1.59g,3.45mmol)用三甲基甲硅烷 基重氮甲烷(2M的己烷溶液,5ml,10mmol)处理。40分钟后,加入水 (10ml),并让氮气溢出。用乙酸乙酯(2×40ml)萃取该混合物。将合并后 的有机相经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化硅上 使用0-2%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到标题化合物。

步骤2-4

太阳城集团按实施例69的操作,将步骤1的产物转化为标题化合物。

1H NMR(500MHz,CDCl3):d 0.97(6H,d,J=6.6Hz),1.55-1.65(1H,m)1.73-1.79 (1H,m),2.04-2.10(1H,m),3.80(1H,t,J=7.7Hz),7.21-7.31(6H,m),7.40(1H,s), 7.45-7.49(3H,m)ppm.

MS:448(ES(M-1-CO2-N2)).

实施例71

太阳城集团4-(4-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)戊-1-烯-1-基)-3-(4-(三 氟甲基苯基)苯乙酸

步骤1

太阳城集团3-甲基-1-(三丁基锡)-1-(4-三氟甲基苯基)-1-丁烯

太阳城集团将4-碘代三氟甲苯(11.587g 42.6mmol)溶解在吡咯烷(130ml)中, 然后将溶液真空除气,置于氮气下。加入四(三苯基膦)钯 (O)(1.39g,1.2mmol),随后加入4-甲基-1-戊炔(10ml,85mmol)。在室 温下,将反应搅动3.5小时。加入碘化铜(I)(436mg,2.29mmol),将反应 预热,然后搅动1天。加入氯化铵饱和溶液(300ml),随后用醚(5×70ml) 萃取。将合并后的有机萃取物用1.7M盐酸(3×30ml),然后用水洗涤,经 硫酸镁干燥。蒸发溶剂,形成油,在75-78℃和2mm Hg下蒸馏油, 得到4-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊炔8g(83%)。

将上述的炔烃(7.08g,31.3mmol)溶解在THF(50ml),然后加入二 (三苯基膦基)二氯钯(II)(1g,1.4mmol)。将混合物脱气三次,然后在室 温下滴加氢化三丁锡。在将黑色溶液搅动4小时,然后置于水上。用3 份(100ml)乙醚萃取产物,合并有机相,用盐水洗涤,然后经硫酸镁干 燥。滤过并蒸发溶剂后,真空(0.05mbar)下蒸溜剩余的液体,得到澄 清液体的标题化合物(13.5g,83%),沸点:125℃。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.85-1.65(34H,m),1.89(1H,t,J=7.0Hz),5.81(1H, t,J=7.0Hz),7.00(2H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz)ppm.

步骤2

将4-碘-3-(4-三氟甲基苯基)苯基乙酸乙酯(实施例68步骤3, 2.05g,4.7mmol)、3-甲基-1-(三丁基锡)-1-(4-三氟甲基苯基)-1 -丁烯(步骤1,3.67g,7.1mmol)、三(二苯亚甲基)二钯(O)(0.15g,0.16 mmol)、三苯胂(0.16g,0.52mmol)碘化铜(I)(0.09g,0.47mmol)溶解在 DMF中。将溶液脱气三次,然后在90℃加热15小时。黑色的混合物 在水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)间分层并分离出这些相位。在两次以上萃 取后,将有机相合并、经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法 在二氧化硅上使用5-10%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到油状的 4-(4-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)戊-1-烯-1-基)-3-(4-(三 氟-甲基)苯基)苯基乙酸乙酯(1.02g,41%)。

太阳城集团将该酯(1.02g,1.9mmol)溶解在5ml乙醇中,然后加入氢氧化钾(1g, 17.8mmol)和水(0.5ml)。将混合液在100℃加热12小时。冷却至室温 后,加入1N HCl至pH为4,然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。将 有机相合并、经硫酸钠干燥、滤过和蒸发。通过快速色谱法在二氧化 硅上使用10-50%乙酸乙酯的异己烷洗脱液纯化,得到0.8g(83%)无 色油的标化合物。

1H NMR(360MHz,CDCl3)δ0.83(6H,d,J=6.4Hz),1.59-1.66(1H,m),2.02(2H, d,J=6.9Hz),3.69(2H,s),5.89(1H,t,J=7.4Hz),6.79(2H,d,J=7.7Hz),7.10- 7.12(3H,m),7.24(2H,d,J=7.2Hz),7.37-7.40(4H,m),10.17(1H,s,br.)ppm.

MS:(ES (M-1-CO2))461.

实施例72

太阳城集团4-[二(3-甲基丁-2-烯-1-基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基)苯 乙酸

将在乙腈(50ml)中的4-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)苯基乙酸 乙酯盐酸盐(实施例68步骤2和3)(1.08g,3mmol)用碳酸钾(1.66g, 12mmol)处理。10分钟后,加入过量的1-溴-3-甲基丁-2-烯。将 反应混合液在60℃加热18小时。将混合液蒸发,得到粗制的酯(1.37g)。 将在二烷(10ml)中的该酯(0.86g)用40%氢氧化钾溶液(5ml)处理,然后 在100℃加热2小时。将反应混合液冷却至室温,用盐酸(2N)中和,然 后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并后的有机萃取物经硫酸钠干燥、滤 过和蒸发。通过质量-触发的HPLC纯化,得到标题化合物(144mg)。

1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.48(6H,s),1.67(6H,s),3.69(2H,s),3.84(4H,d, J=7.0Hz),5.03(2H,t,J=7.0Hz),7.17(1H,d,J=1.8Hz),7.33(1H,d,J=8.3Hz),7.39- 7.47(3H,m),7.69(2H,d,J=8.1Hz)ppm.

MS:432(ES(MH+).

太阳城集团本文
本文标题:用于治疗阿尔茨海默氏病的芳基乙酸和相关化合物.pdf
链接地址:http://zh228.com/p-6629977.html
太阳城集团我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - - 联系我们

copyright@ 2017-2018 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
 


收起
展开
葡京赌场|welcome document.write ('');