太阳城集团

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用于 电子 MDI 模块 方法 系统
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摘要
申请专利号:

CN201280059628.8

申请日:

20121203

公开号:

太阳城集团CN104023774B

公开日:

20161012

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61M15/00,A61M16/20 主分类号: A61M15/00,A61M16/20
申请人: 凯西制药公司
发明人: D·A·刘易斯
地址: 意大利帕尔马
优先权: 11192004.7
专利代理机构: 北京安信方达知识产权代理有限公司 代理人: 周靖;王漪
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法律状态
申请(专利)号:

CN201280059628.8

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

根据本发明的优选实施例的方法和系统允许通过将总剂量容积“脉冲”为一系列较短的、低容积脉冲串来最优化气溶胶药物的分配。当以低容积例如<10μL计量时,特别是当对剂量进行脉冲以实现高的总剂量容积时,通过细颗粒分数的增加来增强气溶胶性能。通过利用电磁阀,我们可以单一低容积脉冲或多个低容积脉冲来递送药物。性能可被定制以获得优选的细颗粒剂量和细颗粒分数。通过操纵电磁阀的定时,可以使用具有浓度X的单一制剂以提供一系列剂量例如50μg;100μg;200μg;400μg。我们已经利用脉冲之间的最小间隔以便实现分开的“非相互作用”羽流,其允许保持与常规单一剂量MDI致动相当的总吸入太阳城集团。此外,该系统的灵活性允许利用具有对从两个或多个分开的制剂同步交替给药分开控制的多个阀系统,同时实现改善的但独立的气溶胶特性。

权利要求书

1.一种用于利用包括加压的计量剂量吸入器MDI贮液器的设备产生气溶胶云状物的方法,所述气溶胶云状物包含高精细颗粒剂量的药物,所述加压的计量剂量吸入器MDI贮液器包含以HFA推进剂操作的药物的溶液制剂,所述MDI贮液器连接到电子阀(103),所述电子阀适合于接收来自微处理器的控制信号,所述方法包括以下步骤:-将至少一组药物参数保持在存储记忆器中,每组参数包括指示待在用药期间被分配的气溶胶药物的总量的度量;-所述微处理器控制所述电子阀(103)的开口,允许在总吸入太阳城集团期间用多个连续的低容积脉冲来分配气溶胶药物的总量,其中,在连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔被包括在20ms和50ms之间;在每个单一脉冲期间递送的药物的容积小于5μl;并且每个低容积脉冲的持续太阳城集团被确定,使得所述气溶胶药物的细颗粒分数FPF被最大化,并且根据下述公式计算在每个单一脉冲期间递送的气溶胶的FPF的量:其中k是HFA含量和阀特性的函数,使得最小化所述总吸入太阳城集团,同时允许递送气溶胶药物的预定的总量。2.根据权利要求1所述的方法,其中,在连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔被确定,以便最大化在雾化高容积制剂中的细颗粒分数。3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,在连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔是50ms,并且在每个单一脉冲期间递送的药物容积是2μl。4.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述存储记忆器包括多组药物参数,对在所述多个连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔和在每个单一脉冲期间递送的药物的量的计算响应于用户对所述多组药物参数中的一组药物参数的选择来执行。5.根据权利要求3所述的方法,其中,所述存储记忆器包括多组药物参数,对在所述多个连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔和在每个单一脉冲期间递送的药物的量的计算响应于用户对所述多组药物参数中的一组药物参数的选择来执行。6.根据权利要求1或2或5所述的方法,其中,所述HFA推进剂包括以下中的一种或多种:HFA134a(1,1,1,2-四氟乙烷);HFA227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。7.根据权利要求3所述的方法,其中,所述HFA推进剂包括以下中的一种或多种:HFA134a(1,1,1,2-四氟乙烷);HFA227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。8.根据权利要求4所述的方法,其中,所述HFA推进剂包括以下中的一种或多种:HFA134a(1,1,1,2-四氟乙烷);HFA227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。9.根据权利要求1或2或5或7或8所述的方法,其中,所述MDI连接到多个电子阀和多个贮液器,每个贮液器耦合到所述多个电子阀中的至少一个电子阀,每个电子阀适合于递送不同的气溶胶组分。10.根据权利要求3所述的方法,其中,所述MDI连接到多个电子阀和多个贮液器,每个贮液器耦合到所述多个电子阀中的至少一个电子阀,每个电子阀适合于递送不同的气溶胶组分。11.根据权利要求4所述的方法,其中,所述MDI连接到多个电子阀和多个贮液器,每个贮液器耦合到所述多个电子阀中的至少一个电子阀,每个电子阀适合于递送不同的气溶胶组分。12.根据权利要求6所述的方法,其中,所述MDI连接到多个电子阀和多个贮液器,每个贮液器耦合到所述多个电子阀中的至少一个电子阀,每个电子阀适合于递送不同的气溶胶组分。13.一种用于分配气溶胶药物的设备(101),包括:-以HFA推进剂操作的加压的计量剂量吸入器MDI;-至少一个贮液器,其适合于包含气溶胶药物;-至少一个电子阀(103),其被连接到所述MDI;-微处理器,其适合用于控制所述电子阀(103)的开口,允许在总吸入太阳城集团期间用多个连续的低容积脉冲来分配预定量的气溶胶药物,其中,在连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔被包括在20ms和50ms之间;在每个单一脉冲期间递送的药物的容积小于5μl;并且每个低容积脉冲的持续太阳城集团被确定,使得所述气溶胶药物的细颗粒分数FPF被最大化,并且根据下述公式计算在每个单一脉冲期间递送的气溶胶的FPF的量:其中k是HFA含量和阀特性的函数,使得最小化所述总吸入太阳城集团,同时允许递送预定总量的气溶胶药物。14.根据权利要求13所述的设备,其中所述电子阀通过柔性引导件连接到所述MDI。15.根据权利要求13或14所述的设备,包括多个电子阀和多个贮液器,每个贮液器耦合到所述多个电子阀中的至少一个,每个电子阀适合于递送不同的气溶胶制剂。16.根据权利要求15所述的设备,其中,所述多个电子阀包括两个电子阀,每个电子阀适合于递送不同的气溶胶制剂。

说明书

技术领域

本公开涉及加压的计量剂量吸入器(MDI),并更具体涉及用于通过结合有电子阀的MDI来分配气溶胶药物的设备和方法。

背景

加压的计量剂量吸入器(pMDI或简化为MDI)是用于施用由呼吸道吸入的药用产品的公知设备。

MDI包括致动器,在该致动器中插入了通常填充有包括溶解的药物或以在具有合适的赋形剂的液化推进剂混合物中悬浮的微粒化药物颗粒形式的药物制剂的耐压气溶胶罐或容器,并且其中容器安装有计量阀。罐通常设置有计量阀,该计量阀包括用于测量药物制剂的离散剂量的连接到空心阀杆的计量室。典型的致动器具有阀杆块,阀杆块接纳气溶胶罐的空心阀杆和具有通常在0.22mm到0.42mm之间的直径的喷嘴孔,其作用是朝向接口件开口推动气溶胶,气溶胶的剂量作为可吸入的云状物或羽流穿过接口件开口分配到病人。

计量阀的致动允许释放喷雾产品的一小部分,据此,液化推进剂的压力将从容器出来的溶解的药物或悬浮的微粒化药物颗粒传送给病人。

太阳城集团如上所述,MDI使用推进剂以将包含药用产品的液滴作为气溶胶排出到呼吸道。合适的推进剂可以是氢氟烷(HFA)推进剂,并且特别是HFA134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和/或HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。

太阳城集团通过MDI用于气溶胶施用的制剂可以是溶液或悬浮液。在悬浮液制剂中,药物的微粒化颗粒的特征是对数正态分布频率函数,并且包括从大约1微米到10微米范围大小的颗粒。在制备时,悬浮液类型制剂表现是令人满意的,但是然后它们可能在存储期间物理降解。悬浮液的物理不稳定性的特征可以在于:颗粒聚集、晶体生长或两者的结合,并且结果可能是无效的治疗制剂。溶液制剂提供均匀的优点,其中活性成分和赋形剂完全溶解在推进剂媒介中,推进剂媒介包括具有合适的共溶剂例如乙醇或其它赋形剂的混合物。溶液制剂也避免与悬浮液制剂相关联的物理稳定性问题,因此确保更加一致均匀的剂量施用。

太阳城集团气溶胶设备例如pMDI的性能和效率是沉积在肺中的适当地点的剂量的函数。沉积受多个因素影响,其中最重要的因素是递送剂量的均匀性,以及可重复性和颗粒在气溶胶云状物中的空气动力学颗粒大小。气溶胶制剂中的固体颗粒和/或液滴可以以其质量中值空气动力学直径(MMAD)为特征。

太阳城集团可吸入颗粒通常被认为是具有小于5μm(特别<4.7μm)的MMAD的那些颗粒,并且颗粒的低于5μm的总量被定义为细颗粒剂量(FPD)。细颗粒剂量和递送剂量之间的比值被定义为细颗粒分数(FPF)。

太阳城集团溶液制剂已知的是,雾化(表示为FPD或FPF)的效率与雾化容积的四次方根成反比。因此为了获得高效率的雾化,根据FPD和FPF,应该雾化很低容积的制剂。在另一方面,根据用于具有从20μl到100μl的容积的医疗气溶胶的机械式计量阀的现有技术,对气溶胶制剂给予剂量以便计量供给精确的小容积是极其困难的。常规的机械式计量阀不能测量低于或等于20μl的容积和提供可接受的剂量的可重复性。

太阳城集团此外,无论是减少HFA含量还是减小阀的容积,都不利于可能增溶的药物的量。因此挑战变成具有以高效率的大容积(即100μl或更多)和/或包含较低量HFA的制剂来雾化的可能性。

太阳城集团将电子部件(例如电磁阀)与传统的MDI结合以获得具有较低容积的更加精确的剂量是已知的。

太阳城集团例如,专利EP 0111163描述了一种具有用于计量供给药物的预定剂量的电子部件的设备。存在两个主要部件:电磁阀,其根据电子计时装置和扩散器元件打开和关闭;振荡系统,其被设计为雾化由阀的开口释放的吸入流体。用于驱动来自容器的流体的压力来自将力施加到吸入液体的装有弹簧的活塞。阀打开的持续太阳城集团决定了释放的药剂量。然而,使用的设备不是用于药物制剂的通常的加压的计量剂量吸入器,这是因为用于驱动来自容器的流体的压力来自将力施加到吸入液体的装有弹簧的活塞。

太阳城集团专利申请WO 87/04354描述了一种系统,其中电磁阀用于计量供给常规MDI的剂量。MDI保持在致动位置并且剂量根据响应于电子或机械信号的阀开口释放。剂量的容积可根据质量流出来编程。阀可以脉冲打开和关闭以实现在多个短脉冲串(burst)上的总的剂量容积。即使是说,该方法提高了效率并改善了药物递送,但没有提供该方法的实际例子或论证。

一种能够分配气溶胶制剂的最优剂量使得执行雾化以产生吸入的药物的改进的电子辅助MDI将是非常受欢迎的。

本公开的目的是改善性能或克服至少一些与现有技术相关联的问题。

概述

太阳城集团本公开提供如所附权利要求中陈述的方法和系统。

根据本公开的一个方面,提供了用于利用包括加压的计量剂量吸入器(MDI)贮液器的设备产生气溶胶云状物的方法,气溶胶云状物包含高精细颗粒剂量药物,加压的计量剂量吸入器(MDI)贮液器包含以HFA推进剂操作的药物的溶液制剂,MDI贮液器被连接到电子阀,阀适合于接收来自微处理器的控制信号,该方法包括以下步骤:将至少一组药物参数保持在存储记忆器中,每组参数包括指示待在用药期间被递送的气溶胶药物的总量的度量;微处理器控制电子阀的开口,允许气溶胶药物的总量在总的吸入太阳城集团期间用多个连续的低容积脉冲进行分配,在连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔小于100ms,并且在每个单脉冲期间递送的药物容积小于5μl,使得最小化总的吸入太阳城集团,同时允许递送预定总量的气溶胶药物。

太阳城集团在本发明的优选实施例中确定了每个低容积脉冲的持续太阳城集团,使得最大化气溶胶药物的细颗粒分数(FPF),并且在每个单脉冲期间递送的气溶胶的FPF的量根据以下公式来计算:

太阳城集团 F P F ( % ) = k V P 0.25 ]]>

其中比例因子k取决于系统的HFA含量和喷嘴特性(Lewis D.A.等人的(2004)‘Theory and Practice with Solution Systems(使用溶液系统的理论和实践)’,会刊:呼吸道药物递送IX,卷1,109-115)。

太阳城集团在本发明的第二方面中,确定了在连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔,以便在雾化高容积制剂中最大化细颗粒分数。

在优选实施例中,在连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔是50ms,并且在每个单脉冲期间递送的药物容积是2μl。

在本发明的另一个方面中,存储记忆器包括多组药物参数,并且,响应于多组药物参数之一的用户选择,对在多个连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔和在每个单脉冲期间递送的药物量进行计算。

根据本发明的优选实施例,HFA推进剂包括例如HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或其混合物。

太阳城集团在本发明的实施例中,MDI连接到多个电子阀和多个贮液器,每个贮液器耦合到多个电子阀中的至少一个,每个阀适合于递送不同的气溶胶制剂。

太阳城集团在本发明的又一个方面,我们提供了一种包括适合于实施上述方法的部件的系统。

太阳城集团还公开了一种用于分配气溶胶药物的设备,该设备包括:以HFA推进剂操作的加压的计量剂量吸入器(MDI);适合于包含气溶胶药物的至少一个贮液器;连接到MDI的至少一个电子阀;用于控制电子阀的开口的微处理器,其允许在总的吸入太阳城集团段内用多个连续的低容积脉冲来分配预定量的气溶胶药物,在连续的低容积脉冲之间的太阳城集团间隔被调整成使得最小化总的吸入太阳城集团,同时允许预定量的气溶胶药物被递送。

太阳城集团其中所述电子阀可以通过柔性引导件连接到所述MDI。

太阳城集团在另一个实施例中,设备包括多个(例如2个)电子阀和多个贮液器,每个贮液器被耦合到多个电子阀中的至少一个,每个阀适合于递送不同的气溶胶制剂。

太阳城集团本发明的又一方面提供了用于执行以上描述的方法的计算机程序。

根据本发明的优选实施例的方法和系统允许通过将总的剂量容积“脉冲”为一系列较短的、低容积脉冲串来最优化气溶胶药物的分配。两个脉冲之间的间隔尽可能减小以便不具有相互作用的羽流。当以低容积例如<10μL计量供给时,特别是当对剂量进行脉冲以达到高的总剂量容积时,通过增加细颗粒分数来增强气溶胶的性能。通过利用电磁阀,我们能以单一低容积脉冲或多个低容积脉冲来递送药物。性能可以定制,以获得优选的细颗粒剂量和细颗粒分数。通过操纵电磁阀的定时,具有浓度X的单一制剂可以用于提供一定范围的剂量例如50μg;100μg;200μg;400μg。我们已经利用脉冲之间的最小间隔以便实现分开的“非相互作用”的羽流,其允许保持与常规单一剂量MDI致动相当的总吸入太阳城集团。此外,这种系统的灵活性允许利用具有以从两个或多个分开的制剂同步交替给药的分开控制的多个阀系统,同时实现改善的但独立的气溶胶特性。

附图说明

现在将通过示例的方式参考附图,在附图中:

图1是根据本发明的优选实施例的电子MDI模块(EMM)的示意图;

图2是根据本发明的实施例的脉冲之间的太阳城集团间隔的图表;

图3a和图3b分别表示了根据本发明的实施例的单EMM系统和双EMM系统;

图4-7示出了根据本发明的实施例的细颗粒分配方法的各种参数的图表;

图8、9a和9b示出了连接到各自的微分配喷嘴阀的示例性致动器1和示例性致动器2e的视图;

图10和图11示出了太阳城集团来自示例性致动器1和示例性致动器2e的制剂E的药物递送和递送效率的脉冲间隔的效果。

具体实施方式

根据本发明的优选实施例的方法使用电磁阀以计量供给来自常规MDI的剂量。基于推进剂的制剂用于赋予驱动雾化的压力。为了模拟常规的MDI,在优选实施例中使用的电子电磁阀可以以高达8巴来运行;适合于传统的HFA推进剂,例如HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或其混合物。电子信号应用到阀确定了阀开启的持续太阳城集团;其随后确定剂量容积。随着太阳城集团的推移,通过施加多个信号,剂量可以有效地“被脉冲”以实现总的剂量容积。通过脉冲小的容积,可以实现雾化剂量效率的增加;增强药物递送。

MDI设备的效果是在肺中的适当位置处沉积的剂量的函数。沉积受制剂的空气动力学颗粒尺寸分布的影响,制剂可以在体外通过多个参数来表征。

太阳城集团本发明的制剂的空气动力学颗粒尺寸分布可以根据在欧洲药典第六版,2009(6.5),部分2.09.18中描述的步骤使用级联冲击器(Cascade Impactor)来表征。装置E以30l/min到100l/min的流量范围运行或装置D-安德森级联冲击器(ACI)以28.3l/min的流量运行。在每个ACI板上的药物的沉积由高效液相色谱法(HPLC)确定。

可以确定由加压的MDI发射的颗粒的以下参数:

-质量中值空气动力学直径(MMAD),其是发射的颗粒的质量空气动力学直径围绕其均匀分布的直径;

-递送剂量,其由ACI中的累积沉积除以每个实验的致动个数来计算;

-可吸入剂量(细颗粒剂量=FPD),其对应于直径≤4.7μm的颗粒除以每个实验的致动个数,通过从阶段3(S3)到ACI的过滤(AF)的沉积获得;

太阳城集团-可吸入分数(细颗粒分数=FPF),其是在可吸入剂量和递送剂量之间的百分比;

-“超细”剂量,其对应于直径≤1.1微米的颗粒除以每个实验的致动个数,通过从阶段6(S6)到过滤的沉积获得;

图1示出了用于实施根据本发明的优选实施例的方法的电子MDI模块(EMM)。MDI阀罐101例如通过橡胶管连接到微分配阀103,例如电磁阀。在本发明的优选实施例中,该布置允许MDI阀罐组件101设置有保持在致动位置的连续阀,使得液体制剂的恒定供应被递送到连接于市售的喷嘴结构的微分配阀(例如电磁阀)103,市售的喷嘴结构适于分配用常规HFA推进剂例如HFA 134a和/或HFA 227加压的药用气溶胶。在优选实施例中,EMM组件与可以由病人使用以用于吸入的分配器(未示出)连接。电磁微分配阀103通常插入到杆块水平方向的常规MDI致动器中,如图1中所示或在合适设计的致动器中,如图2……中所示。

使用了根据本发明的优选实施例的方法的电子控制模块计量剂量吸入器系统能够递送例如从每脉冲50μl降到每脉冲1-2μl的低容积。选择任一市售的与微分配电磁阀结合的“管”或“长”喷嘴(两者均具有0.254mm的内直径和17.78mm的长度,但是出口的外直径不同,分别是0.51mm和1.27mm)允许模拟用于加压的MDI的常规0.30mm或0.42mm喷嘴直径致动器的雾化性能。也可以使用所谓的“短”喷嘴(具有0.254mm内直径、8.84mm长度和2.5mm外直径)。结合控制多个贮液器喷嘴系统的能力的多功能喷嘴定位允许新型药物递送系统的灵活构造,出于药物递送的优点,可筛选新型递送系统。MDI的细颗粒分数先前已被发现是取决于剂量容积的四次方根的倒数(参见例如Lewis D.A.等人的(2004)‘Theory and Practice with Solution Systems’,会刊:呼吸道药物递送IX,卷1,109-115)。这个报告已经证明,多个贮液器喷嘴脉冲系统的细颗粒分数取决于总脉冲容积的四次方根的倒数,与总剂量容积相反。因为有可能将50μl的总剂量容积作为一系列低容积脉冲来递送,以便在所需要的太阳城集团内从标准0.30mm致动器递送单一50μl剂量,所以使用这种脉冲方法可以极大增加效率。后喷嘴分散系统、管和包含EMM系统的孔致动器(hole actuator)已经被发现在羽流柱孔中有了不适当的改变。减少颗粒尺寸分布已经涉及环绕出现的羽流的鞘空气的速度的增加。从两个喷嘴同时雾化导致羽流相互作用、制剂(后喷嘴)的混合和使来自每个喷嘴的分布变得相似。

太阳城集团为了实现制剂的离散剂量,必须确定分离制剂的多个脉冲所需的太阳城集团。图4给出了以分开脉冲的不同太阳城集团间隔从二丙酸氯地米松BDP50μg/10μl、15%w/w乙醇、HFA 134a的5x10μl脉冲到100%w/w制剂的递送剂量。

被超过25ms分离的多组脉冲给出了一致的递送剂量。在每个脉冲递送独立的、离散的制剂剂量的情况下,在使用这些程序的脉冲之间不存在重叠。

因此在~0.19s内使用长0.254mm的喷嘴的EMM递送5x10μl脉冲是可能的;短于使用等效的0.30mm致动器的标准MDI,其在~0.27s内递送完整的50μl。

这引入了在单次吸入内从分开的贮液器递送两种制剂并且在脉冲之间没有相互作用的可能性。

EMM提供了无论从单一还是多个贮液器喷嘴系统脉冲供给剂量的机会。如果这种递送系统具有潜在的治疗优势,则这对评估是有用的。在该阶段期间使用的两种测试制剂是:

制剂A

BDP 250μg/50μl(0.44%w/w)、15%w/w乙醇、84.56%w/w(到100%w/w)的HFA 134a。

制剂B

太阳城集团布地奈德200μg/50μl(0.35%w/w)、15%w/w乙醇、1.3%w/w甘油、83.35%w/w(到100%w/w)的HFA 134a。

在以上制剂中,%w/w指的是按组分重量计的量,表示为相对于组分的总重量的百分比。

太阳城集团在该阶段,描述了来自四种递送模式的数据;这些是:

1)从制剂A递送五个10μl脉冲或从制剂B递送五个10μl脉冲的单EMM(长喷嘴)系统(参见图3A),即:A、A、A、A、A或B、B、B、B、B。

2)从制剂A递送10μl脉冲接着从制剂B递送10μl脉冲的双EMM(长喷嘴)系统(参见图3B);重复使得从每个EMM发射总共5个剂量,即:A、B、A、B、A、B、A、B、A、B。

3)从制剂A递送五个10μl脉冲接着从制剂B递送五个10μl脉冲的双EMM(长喷嘴)系统(参见图3B),即:A、A、A、A、A、B、B、B、B、B。

太阳城集团4)从制剂A递送10μl脉冲同时从制剂B递送10μl脉冲的双EMM(长喷嘴)系统(参见图3B);重复使得从每个EMM发射总共5个剂量,即:A&B、A&B、A&B、A&B、A&B。

太阳城集团使用这四种递送模式收集的数据被显示在表格1中。在使用双贮液器喷嘴系统的情况下的递送剂量相比于使用单贮液器喷嘴系统的情况下的递送剂量是减少的。所以建议这种减少可能是由于多个喷嘴的取向和定位的影响,并且这些变量目前正在研究中。

太阳城集团表1,用于双微分配阀的方案(Excel格式)

具有交替脉冲(递送模式2)或分离脉冲(递送模式3)的单贮液器喷嘴系统和双贮液器喷嘴系统的细颗粒分数是可比较的(BDP 24-29%和布地奈德29-32%)。然而,当使用(BDP递送的FPF=18%和布地奈德=19%)同步脉冲(递送模式4)时,细颗粒分数存在显著下降。太阳城集团这个的原因在以下部分中进行解释。

太阳城集团 脉冲容积和总剂量容积

先前已被公布的计量剂量吸入器的细颗粒分数取决于剂量容积的四次方根的倒数(Lewis D.A.等人,2004)。本节说明了多个贮液器喷嘴脉冲系统的细颗粒分数取决于总脉冲容积的四次方根的倒数。

表格2显示了调查的八个BDP HFA 134a系统。系统或者是单贮液器或者是双贮液器;每个贮液器包含来自同批量的制剂A(0.44%w/w BDP、15%乙醇和84.56%w/w HFA 134a)的MDI。所有的贮液器被编程以计量供给50μl的总剂量容积(VT)。

太阳城集团调查了四个单贮液器系统:25x2μl脉冲、5x10μl脉冲、2x25μl脉冲和1x50μl脉冲。用于每个单贮液器系统的总剂量质量是50.7±3.3mg。

同样,对具有平行的、居中定位的喷嘴的四个双贮液器系统进行了研究,使得每个系统模拟四个单贮液器系统;其中有两个同步脉冲贮液器。每个双贮液器系统的总剂量质量是100.9±8.5mg(每个贮液器50.4±4.7mg)。用于所有系统的每个贮液器的平均计量剂量是227±17μg;各个值在图4中示出。

太阳城集团表格2,包含15%w/w乙醇的八个BDP 250μg HFA 134a系统

太阳城集团每个系统的效率被发现与总脉冲容积Vp(参见图5)的四次方根的倒数成比例。脉冲容积调节了发射的剂量使得从50μl剂量(单贮液器系统)或100μl剂量(双贮液器系统)递送的效率在14%和45%之间变化。用于预测系统的细颗粒分数的方程是:

F P F ( % ) = k V P 0.25 - - - ( 1 ) ]]>

太阳城集团比例因子k取决于系统的HFA含量和喷嘴特性(Lewis D.A.等人,2004)。在本例子中,比例因子k是49.4并且对应于通过安装在常规pMDI致动器内的具有0.254mm直径的“长”喷嘴递送的下述制剂A(0.44%w/w BDP;15%w/w乙醇;和84.56%w/w HFA 134a)。在所测量的和计算的FPD之间的1:1关系在图6中被示出。

方程1和图6表明:用已知的递送剂量预测来自HFA 134a系统的FPD是可能的。目前尚不理解与致动器壳体相互作用的羽流的复杂性,但是已知喷嘴的位置和取向是重要的。图7强调,与单贮液器喷嘴系统相比,用双贮液器喷嘴系统递送的剂量是减少的。

剂量脉冲和脉冲间隔

太阳城集团我们已经探索出脉冲之间的最小间隔以实现分开的“非相互作用”羽流,与常规单剂量MDI致动相比,其允许保持总吸入太阳城集团。

太阳城集团在提供给微分配阀的每个电子脉冲之间的延迟被用于实现制剂的离散的连续的给药。为了估计在连续分配剂量之间的间隔周期,使用通过定位到MDI附近的固定位置的麦克风获得的音频持续太阳城集团数据来测量每个分配的羽流持续太阳城集团。麦克风被连接到计算机,并且使用特定的软件记录和管理不同测量的音频信号,通过特定的软件,用于每次分配的每个踪迹被选择、放大到开头和终端、删剪仅仅留下羽流持续太阳城集团踪迹并且彼此对齐、分析和比较。

太阳城集团对于每个喷嘴和测试的制剂,针对用于两者的2μl、5μl、10μl、50μl和100μl的目标剂量容积来确定音频持续太阳城集团数据:

制剂C

太阳城集团BDP 50μg/50μl(0.087%w/w)、12%w/w乙醇、87.913%w/w(到100%w/w)HFA 134a,以及

制剂D

太阳城集团封装在等效MDI硬件内的100%w/w HFA 134a。

太阳城集团制剂已经通过图8的样本1致动器被分配,通过修改常规MDI致动器通过移去杆块来制造,通过设置到致动器背面中的孔来容纳微分配阀,并且距离接口件开口21mm来定位喷嘴。

所有药物数据是从微分配阀采样的并在至少1分钟间隔内发射的两个连续剂量的平均值。

从市售的短、长和管喷嘴发射的剂量(目标容积:2μl、5μl、10μl、50μl和100μl)的羽流持续太阳城集团P’分别在表格3、4和5中被示出。

表格3,音频羽流持续太阳城集团(n=5):短喷嘴

表格4,音频羽流持续太阳城集团(n=5):长喷嘴

太阳城集团表格5,音频羽流持续太阳城集团(n=5):管喷嘴

太阳城集团注射重量值确认增加电脉冲长度P,该电脉冲长度P是电压被提供给微分配阀的增加从喷嘴流出的质量的太阳城集团。在完成电脉冲后,羽流仍然是可听见的,通过从P’值减去P值来确定太阳城集团长度Δt。Δt值给出每个脉冲长度P应该被分离的最小持续太阳城集团以确保连续发射的羽流是不同的。对2μl目标容积而言,Δt在17-27ms之间的范围,而对5-100μl目标容积而言,Δt在23和50之间的范围。汇集了给定Δt=36±10ms的所有数据。

当通过设置有具有“管”喷嘴的微分配阀的图8的样本1致动器递送时,改变用于管理由0.17%w/w BDP(100μg/50μl)、12%w/w乙醇、87.83%w/w HFA 134a组成的制剂E的在二十五个连续40ms脉冲(大约25x2μl=50μl)之间的脉冲间隔S的效果在表格6中示出,并且当通过设置有具有“管”喷嘴105的微分配阀103的图9a和9b的样本2e致动器递送时,改变用于管理由0.17%w/w BDP(100μg/50μl)、12%w/w乙醇、87.83%w/w HFA 134a组成的制剂E的在二十五个连续40ms脉冲(大约25x2μl=50μl)之间的脉冲间隔S的效果在表格7中示出。然后将结果以图形形式在图10中进行比较。

太阳城集团由于脉冲间隔增加,所以对于图9a和9b的样本2e致动器而言,细颗粒剂量(FPD)的递送线性地增加(最多达到78±2μg)。当递送剂量是使用图8的样本1致动器被脉冲时,随着增加脉冲间隔,观察到药物递送性能几乎不受影响。图10中的数据表明,可以通过将要计量供给的剂量分成离散的脉冲来增加药物递送效率;然而,脉冲间隔和致动器几何形状是高度有影响的。

表格6,样本1致动器:基于药物递送的脉冲间隔的影响;制剂E(BDP目标100μg/50μl)的25个连续2μl脉冲

脉冲间隔,S(ms) 0 10 20 30 50 计量剂量(μg) 111±8 109±1 122±6 124±3 117±3 递送剂量(μg) 108±9 106±1 117±6 120±3 114±3 FPD(μg) 33±6 26±1 36±6 36±3 37±5 FPF(%) 30±5 25±1 31±4 30±3 33±5 MMAD(μm) 1.9±0.4 1.7±0.1 1.9±0.1 1.8±0.1 2.0±0.1 n 4 3 3 3 3

表格7,样本2e致动器:基于药物递送的脉冲间隔的影响;制剂E(BDP目标100μg/50μl)的25个连续2μl脉冲

脉冲间隔,S(ms) 0 10 20 30 50 计量剂量(μg) 123±3 108±2 127±2 112±6 130±3 递送剂量(μg) 121±3 108±2 126±2 112±6 126±3 FPD(μg) 37±2 53±1 47±5 62±7 78±2 FPF(%) 30±2 49±1 37±3 55±5 62±3 MMAD(μm) 1.6±0.1 1.5±0.1 1.8±0.1 1.6±0.1 1.8±0.1 n 3 3 3 3 3

n=实验复制品的数量

由于50μl总剂量被分成较小的脉冲,即,五个10μl剂量或一个50μl剂量(脉冲间隔被保持在50ms,参见图11),所以发现到,图9a和9b的样本2e致动器的改进的给药效率是减小的。

综上所述,能通过用长脉冲间隔(<100ms,例如50ms)递送小脉冲容积(<5μl,例如2μl)和致动器(例如示例性致动器2e)壳体的相关选择来显著地增加HFA制剂的给药效率。

致动器接口件的长度和直径

太阳城集团根据本发明的电子MDI模块(EMM)的药物递送性能针对具有两种可选择的接口件长度并且每种具有四种不同接口件直径的八个可选择的示例性致动器进行评估。

太阳城集团特别是分别从具有6mm和40mm的接口件长度及2mm、5mm、20mm和35mm的接口件直径的样本原型系列2和样本原型系列3的递送被确定,并且与从常规致动器壳体的递送(图8的样本1)进行比较。

在所有这些样本中,微分配阀居中地固定在如图9b中示出的接口件内部。

太阳城集团由0.44%w/w BDP(100μg/20μl)、12%乙醇、87.56%w/w HFA 134a组成的制剂F的单一20μl剂量由使用49ms脉冲的微分配阀递送。

太阳城集团在表格8中报告的结果显示,接口件直径从35mm减少到2mm将质量中值空气动力学直径(MMAD)在长度为40mm处从~2.0μm减少到~0.9μm。

太阳城集团当接口件直径减少到2mm时,观察到<5μm的最低的细颗粒剂量(FPD)值是24μg。对于接口件直径从5mm上升到20mm(43-47μg),观察到比较一致的FPD值。然而,当接口件直径与USP感应端入口直径(35mm)相匹配时,观察到当接口件长度为40mm时的最高的FPD值(57μg)。

递送的剂量表现为取决于接口件的长度和直径两者。表格8中的数据表明,接口件几何形状(长度和直径)对递送的剂量、MMAD和FPD具有显著的影响。

表格8,从样本系列2和3的管致动器104得出的ACI数据与从图8的样本1致动器得出的ACI数据的比较

太阳城集团n=实验复制品的数量

太阳城集团应当领会,可以对以上内容做出变化和修改,而不脱离本公开的范围。自然地,为了满足局部和特定要求,本领域技术人员可以对以上描述的解决方案运用很多修改和变化。具体而言,尽管已经使用一定程度的特定性参考其优选实施例描述了本公开,但应当理解,在形式和细节中的各种省略、替换和变化以及其它实施例是可能的;此外,其明确旨在,太阳城集团本公开的任何公开的实施例描述的特定元件和/或方法步骤可以作为设计选择的一般情况并入任何其它实施例中。

例如,如果部件(例如微处理器或计算机)具有不同的结构或包括等同单元,则类似的考虑也适用;在任何情况下,用任何代码执行实体(例如PDA、移动电话及类似物)来取代计算机是可能的。

太阳城集团如果程序(其可以用于实施本公开的一些实施例)以不同的方式组织,或者如果提供附加模块或功能,则类似的考虑适用;同样,记忆器结构可以是其它类型,或者可以用等同实体(不一定包括物理存储介质)取代。此外,提出的解决方案适合于用(具有相似或附加步骤,甚至以不同的顺序)的等同方法来实施。在任何情况下,程序可以采用适于被任何数据处理系统使用或与任何数据处理系统相关的任何形式,例如外部或驻留软件、固件或微代码(无论是目标代码还是源代码)。此外,程序可以被设置在任何计算机可用介质上;介质可以是适合于包含、存储、通信、传播或传输程序的任何元件。这种介质的例子是固定硬盘(其中程序可以被预加载)、可移动硬盘、磁带、卡、导线、光纤、无线连接、网络、广播波等;例如,介质可以是电子、磁、光、电磁、红外或半导体类型的。

太阳城集团在任何情况下,根据本公开的解决方案适合于用(例如,集成在半导体材料的芯片中的)硬件结构或软件和硬件的组合来执行。

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