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乳癖消制剂在制备治疗痛经的药物中的用途.pdf

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乳癖消 制剂 制备 治疗 痛经 药物 中的 用途
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201010576604.2

申请日:

20101207

公开号:

CN102038799B

公开日:

20120704

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K36/808,A61P15/00,A61P29/00,A61K35/32 主分类号: A61K36/808,A61P15/00,A61P29/00,A61K35/32
申请人: 哈尔滨泰华药业股份有限公司
发明人: 董迪,陈维,张剑,柴程芝,朱丹妮,余伯阳
地址: 150302 黑龙江省哈尔滨市阿城区西沈路30号
优先权: CN201010576604A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN201010576604.2

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及乳癖消制剂在制备痛经的药物中的用途。乳癖消制剂是由鹿角、蒲公英、昆布、天花粉、鸡血藤、三七、赤芍、海藻、漏芦、木香、玄参、丹皮、夏枯草、连翘、红花制成的。经药效学试验证实,乳癖消颗粒不仅具有显著的抗炎镇痛作用,对缩宫素诱发的子宫过度收缩也有明显的抑制作用。临床研究中发现,乳癖消在治疗乳腺小叶增生时,能够缓解原发性痛经患者的临床症状,用乳癖消治疗原发性痛经具有见效快,作用持久,不良反应少的特点;并且对继发性痛经也有一定的治疗效果。

权利要求书

1.乳癖消制剂在制备治疗痛经的药物中的用途,其中的乳癖消制剂是由下述重量配比的原料制成的:2.根据权利要求1所述的用途,其中的乳癖消制剂是由下述重量配比的原料制成的:3.根据权利要求1或2所述的用途,其中的制剂是药学上可接受的剂型。4.根据权利要求3所述的用途,其中的制剂是胶囊、片剂、丸剂或颗粒剂。5.根据权利要求4所述的用途,其中的制剂是颗粒剂。6.根据权利要求1或2所述的用途,其中的痛经是原发性痛经或继发性痛经。

说明书

技术领域

本发明涉及乳癖消制剂的新用途,特别是涉及制备治疗痛经药物中的用途。 

背景技术

痛经分为原发性与继发性两种,主要表现为:妇女在经期或经期前后,出现小腹或腰部疼痛,甚至痛及腰骶,每随月经周期而发,严重者可伴恶心呕吐、冷汗淋漓、手足厥冷,甚至昏厥。这种伴随月经期而来的痛经,是青春期女性和育龄期妇女最常见的妇科疾病,是影响妇女正常工作和身心健康的常见原因。中国早在1978年,全国妇女月经生理常数协作组对全国29个省市、自治区13万多妇女月经常数的调查分析,痛经者占33.19%,轻度占45.73%,中度占38.81%,重度占13.55%,其中原发性痛经占75%。据统计资料显示,国内外痛经发病率每年呈上升趋势,国外痛经发生率大大高于国内,有报道美国有周期性月经的妇女中90%有疼痛,36%一直或常有痛经,是缺勤或不能运动的最重要原因。英国一家权威机构调查报告指出,全球女性中80%有不同程度的痛经。牛津大学妇科专家肯尼迪博士在英国科学成就学会会议上说:“三分之二妇女患有痛经,其中四分之三发作时无法工作。”长期痛经而不及时治疗,或者依赖止痛药,都会给病人的健康带来一定的威胁。甚至有一部分人因此导致不孕。 

目前,治疗痛经的非甾体抗炎镇痛药,为患者首选的临床一线用药,但有效率并非100%,而且常常伴有胃肠道刺激、肝肾功能损害以及神经功能紊乱等不良反应,为患者所不能接受。广大医务工作者正在寻求临床疗效确切,不良反应少的新型治疗痛经药物,中药也日益受到国内外学者的广泛关注。 

中医学认为,月经来潮是以女子肾气充、天癸至以及冲任二脉通盛为前提,是脏腑、经络、气血共同作用于胞宫的正常生理现象。祖国医学认为,原发性痛经病因病机是肝气郁结,痰凝血瘀,冲任失调。其中冲任失调为病之本,肝气郁结、痰凝血瘀为病之标。 

现有技术中公开了一种治疗乳腺小叶增生的乳癖消制剂及其生产工艺,见中国专利CN1360932A,该文献公开的药物组合物是由下述原料药材制备的: 

鹿 角   蒲公英   昆  布    天花粉   鸡血藤 

三 七   赤  芍   海  藻    漏  芦   木  香 

玄 参   丹  皮   夏枯草    连  翘   红  花。 

CN1621047A公开了同样配方的药物治疗子宫肌瘤的用途。 

太阳城集团2005版中国药典第一部也公开了一种治疗乳腺疾病的乳癖消片,也是由上述药物制备而成的。 

太阳城集团乳癖消是治疗乳腺小叶增生的经典药物,临床疗效确切。方中鹿角补血壮阳益精,调冲任。昆布、海藻咸寒软坚,与夏枯草、玄参、连翘同用增强其散结消肿之功效。蒲公英既散痈肿解热毒,兼通经下乳,与漏芦、连翘、天花粉配伍以增强清热解毒、消痈散结之功效。牡丹皮、玄参、赤芍为清热凉血药,其中牡丹皮入心肝血分,清热凉血,活血散瘀;玄参又能滋阴解毒;赤芍又能散瘀止痛。三药相合,共凑活血通经,散瘀消癥,行滞止痛的功效。鸡血藤行血、补血、通经、活络;红花活血通经、消肿止痛;三七能止能行,具有止血不留瘀之特长;木香行气止痛。与丹皮、赤芍合用又能增强清热凉血、活血散瘀、调经止痛之功。方中诸药配伍,达到清热化痰、软坚散结、活血止痛、调理冲任的目的,使瘀化痰消,疼痛自愈。但是现有技术中没有公开乳癖消具有治疗痛经的作用,也没有公开其具有治疗原发性痛经或继发性痛经的作用。 

发明内容

太阳城集团本发明公开了乳癖消制剂在制备治疗痛经的药物中的新用途。 

太阳城集团本发明所述的乳癖消制剂是由下述重量配比的原料制成的: 

鹿角50-80重量份      蒲公英25-75重量份   昆布150-225重量份 

太阳城集团天花粉10-30重量份    鸡血藤25-75重量份   三七25-75重量份 

赤芍6-22重量份       海藻60-120重量份    漏芦20-45重量份 

木香22-60重量份      玄参25-75重量份     丹皮50-80重量份 

夏枯草25-75重量份    连翘10-30重量份     红花20-45重量份。 

其中的乳癖消制剂优选是由下述重量配比的原料制成的: 

鹿角66.8重量份      蒲公英44.5重量份    昆布173.5重量份 

天花粉17.8重量份    鸡血藤44.5重量份    三七44.5重量份 

赤芍13.4重量份      海藻86.8重量份      漏芦26.7重量份 

木香35.6重量份      玄参44.5重量份    丹皮62.3重量份 

太阳城集团夏枯草44.5重量份    连翘17.8重量份    红花26.7重量份。 

太阳城集团所述的乳癖消制剂优选是由下述制备方法制成的: 

取玄参、三七、鹿角混合后粉碎,得细粉备用; 

太阳城集团取蒲公英、昆布、天花粉、鸡血藤、赤芍、海藻、漏芦、木香、牡丹皮、夏枯草、连翘、红花加水煎煮二次,第一次加入8-12倍量的水,沸后煎煮2-4小时,第二次加6-14倍量沸后煎煮1-3小时,合并煎液,滤过,浓缩至相对密度为1.15-1.17,用比重计在50-60℃时水,测定的浓缩液,将浓缩液减压浓缩至相对密度为1.28-1.32,将三七粉,鹿角粉,玄参粉以及乳癖消其余药物所得浸膏混合,即得乳癖消提取物,将所得的乳癖消提取物,加入适当的辅料,按照常规工艺制备成各种药学上可接受的剂型。 

太阳城集团其中的制剂可以是胶囊、片剂、丸剂、或颗粒剂。 

太阳城集团制剂优选是颗粒剂。 

太阳城集团其中的痛经是指原发性痛经或继发性痛经。 

具体实施方式

本发明以缩宫素诱发的小鼠扭体反应考察乳癖消对子宫收缩的影响;以热板法和醋酸扭体法考察乳癖消的镇痛作用;以二甲苯致小鼠耳肿胀法和醋酸致小鼠腹腔毛细血管渗出法考察乳癖消的抗炎作用。结果表明,乳癖消对缩宫素诱发的小鼠扭体反应有显著的对抗作用;对热板法和醋酸扭体法所致物理性和化学性疼痛有很好的镇痛效果;能有效抑制炎性水肿和炎性渗出。并且通过大量的临床病例观察发现,对乳腺小叶增生伴有原发性痛经的患者,乳癖消制剂在治疗乳腺小叶增生的同时,能够明显改善患者月经期的临床症状,减轻疼痛程度,缓解由疼痛引起的其它躯体不适症状,具有起效快,作用持久,不良反应少的特点。 

太阳城集团以下结合实施例和实验例进一步详述本发明的药物新用途。 

实施例1 

乳癖消提取物的制备: 

蒲公英44.5重量份   昆布173.5重量份     天花粉17.8重量份    鸡血藤44.5重量份 

赤芍13.4重量份     海藻86.8重量份      漏芦26.7重量份      木香35.6重量份 

丹皮62.3重量份     夏枯草44.5重量份    连翘17.8重量份      红花26.7重量份 

鹿角66.8重量份    三七44.5重量份    玄参44.5重量份, 

太阳城集团取玄参、三七、鹿角混合后粉碎,得细粉备用; 

取蒲公英、昆布、天花粉、鸡血藤、赤芍、海藻、漏芦、木香、牡丹皮、夏枯草、连翘、红花加水煎煮二次,第一次加入8-12倍量的水,沸后煎煮2-4小时,第二次加6-14倍量沸后煎煮1-3小时,合并煎液,滤过,浓缩至相对密度为1.15-1.17,用比重计在50-60℃时水,测定的浓缩液,将浓缩液减压浓缩至相对密度为1.28-1.32,将三七粉,鹿角粉,玄参粉以及乳癖消其余药物所得浸膏混合,即得乳癖消提取物。 

实施例2 

将实施例1制备所得的乳癖消提取物,加入适当的辅料,按照常规工艺制备成颗粒剂,每8g颗粒剂相当于原药材6g。 

实施例3 

将实施例1制备所得的乳癖消提取物,加入适当的辅料,按照常规工艺制备成片剂。 

实施例4 

将实施例1制备所得的乳癖消提取物,加入适当的辅料,按照常规工艺制备成胶囊剂。 

太阳城集团实验例采用的实验材料、动物和器材如下: 

1实验材料 

1.1药品与试剂 

太阳城集团将实施例1制备所得的乳癖消提取物,分别配制成三种不同浓度的混悬液,相当于1g/kg(高剂量组,简称乳癖消I组),0.5g/kg(中剂量组,简称乳癖消II组),0.25g/kg(低剂量组,简称乳癖消III组)。吲哚美辛:上海辛帕斯制药有限公司产品,批号090201,临用前用双蒸水配制成浓度为5mg/kg的混悬液。冰乙酸分析纯:南京化学试剂有限责任公司生产,批号09090810856。二甲苯分析纯:上海凌峰化学试剂有限公司生产,批号090816。缩宫素注射液(南京新百药业有限公司批号100503);苯甲酸雌二醇注射液(天津金耀氨基酸有限公司批号1005061) 

1.2实验动物 

选清洁级健康ICR雌性小鼠,体重18-22g,由扬州大学实验动物中心提供。每笼饲养6只。饲养于室温22±3℃、光照节律12h/12h的环境中,自由摄食、饮水,安静条件下饲养。 

1.3实验器材 

太阳城集团PB303-N型电子精密天平(梅特勒一托利多仪器有限公司),GJ-8402型热板测痛仪(宁波白石电子医药仪器厂),螺旋测微器(哈尔滨量具刀刃厂), 

实验例1:乳癖消颗粒抗痛经实验: 

太阳城集团实验用小白鼠50只,分成5组,10只/组。1、模型组,2、吲哚关辛5mg·kg-1·d-1组3、乳癖消提取物1g·kg-1·d-1(乳癖消I组),4、乳癖消提取物0.5g·kg-1·d-1(乳癖消II组),5、乳癖消提取物0.25g·kg-1·d-1(乳癖消III组)。模型组每天灌胃生理盐水0.2ml/10g体重,乳癖消高、中、低剂量组每天灌胃不同浓度水煎液0.2ml/10g体重。连续给药7天,阳性对照组单次灌胃吲哚美辛水溶液(5m g/kg)0.2ml/10g体重。另外,各组小鼠从第1天开始腹腔注射苯甲酸雌二醇,每天1次,连续6d,每天的剂量分别为0.2,0.1,0.1,0.1,0.1,0.2ml/只。第7天灌胃给药60min后,每鼠腹腔注射缩宫素0.4u。观察记录30min内小鼠扭体反应发生次数。 

太阳城集团实验结果:30min内小鼠扭体反应发生次数实验结果见表1 

表1:乳癖消对缩宫素致小鼠子宫剧烈收缩的缓解作用(n=10, ) 

与模型组比较,**p<0.01 

太阳城集团实验结果证明,模型组动物扭体次数显著升高,乳癖消颗粒1g·kg1·d1、0.5g·kg-1·d-1和0.25g·kg-1·d1给药,均能明显地减少扭体反应次数,与模型纤比较,统计学有显著性差异(**P<0.01)。 

实验例2:乳癖消颗粒镇痛实验 

(一)热板法 

实验方法:用热板法(温度55℃±0.5℃)测定小鼠的热痛阈值。实验前每只小鼠测其热板 痛阈值(HPPT),剔除痛阈大于30s,小于5s或跳跃的动物,记录各组小鼠的痛阈。将筛选后的50只雌性小鼠,分组及给药方法同实验例一。模型组每天灌胃生理盐水0.2ml·10g-1体重,乳癖消高、中、低剂量组每天灌胃不同浓度水提液0.2ml·10g1体重。连续给药7天,阳性对照组单次灌胃吲哚美辛水溶液(5m g·kg-1)0.2ml·10g1体重,分别于末次给药后1h将小鼠放在55℃±0.5℃热板测痛仪上,记录从足部接触热板到舔后足的太阳城集团,即热板法痛阈(HPPT),跳跃1次(含)以上者数值剔除,痛阈超过60s者按60s计。 

实验结果:乳癖消对热板致小鼠疼痛阈值的影响结果见表2。 

表2:乳癖消对小鼠的镇筛作用(热板法)(n=10, ) 

与模型组比较,p>0.05 

实验结果证明,与模型组比较,乳癖消中剂量组(0.5g·kg-1)小鼠的热板痛阈值有所升高,与阳性对照药吲哚美辛组相当,但是统计学无显著性差异(P>0.05)。提示乳癖消可能通过中枢以外的其它作用机制发挥镇痛作用。 

(二)醋酸扭体法 

太阳城集团实验方法:雌性小鼠50只,分组及给药情况同热板法,在末次给药1h后,腹腔注射0.6%冰醋酸0.1ml·10g-1,观察记录注射后15min内小鼠扭体反应发生次数。 

太阳城集团实验结果:乳癖消对醋酸致小鼠扭体反应的影响结果见表3。 

表3:乳癖消对小鼠的镇痛作用(扭体法)(n=10, ) 

与模型组比较,**p<0.01 

实验结果证明,与模型对照组比较,乳癖消高、中、低剂量组小鼠扭体反应的次数明显减少,统计学有显著性差异(**P<0.01),提示乳癖消对醋酸致小鼠扭体反应有显著的镇痛作用。 

实验例3:乳癖消颗粒抗炎实验 

(一)二甲苯致炎实验 

实验方法:雌性小鼠50只,分组及给药情况同镇痛实验,在末次给药后1h在小鼠右耳内外侧均匀涂抹30ul二甲苯,左耳不涂作对照。致炎1h后用螺旋测微器测量并记录两耳厚度,将其厚度差作为其肿胀程度,计算各组耳肿胀度。 

太阳城集团实验结果:乳癖消对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响结果见表4。 

表4:乳癖消对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用 

太阳城集团与模型组比较,**p<0.01 

实验结果证明,与模型组比较,乳癖消高、中、低剂量组均可降低二甲苯所致小鼠耳廓肿胀程度,统计学有显著性差异(**P<0.01)。提示乳癖消对二甲苯所致耳廓炎症肿胀均具有显著的抑制作用。 

太阳城集团(二)醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高实验 

太阳城集团实验方法:雌性小鼠50只,分组及给药情况同镇痛实验,在末次给药后1h,每只小鼠尾静脉注射0.5%伊文思兰生理盐水溶液0.1mL·10g-1体重,接着腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2mL/只。20min后脱颈椎处死后剪开腹部皮肤,用6mL生理盐水分数次洗涤腹腔,吸管吸出洗涤液,合并后加入生理盐水至10mL,4000rpm离心10min,取出上清液,用722型分光光度计(λ=590nm)测定光密度(OD)值。 

表5:乳癖消对小鼠皮肤毛细血管通透性的影响 

太阳城集团与模型组比较,**p<0.01 

实验结果证明,与模型组比较,乳癖消高、中、低剂量组均能明显抑制醋酸致小鼠腹膜渗透性增加,统计学有显著性差异(**P<0.01),提示乳癖消对炎性渗出有显著的抑制作用。 

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