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含有坦索罗辛和钙拮抗剂的药物组合物.pdf

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含有 坦索罗辛 拮抗剂 药物 组合
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摘要
申请专利号:

CN200510085388.0

申请日:

20050727

公开号:

CN1903189A

公开日:

20070131

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/137,A61K31/4422,A61K45/06,A61K9/00,A61P9/12,A61P13/08 主分类号: A61K31/137,A61K31/4422,A61K45/06,A61K9/00,A61P9/12,A61P13/08
申请人: 北京华安佛医药研究中心有限公司
发明人: 王燕,李华,林雅军,于多,王文艳,戴成祥,李劲彤,刘平,邢厚恂,陈光亮,徐希平
地址: 100026北京市朝阳区甜水园街6号707室
优先权: CN200510085388A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN200510085388.0

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及含有坦索罗辛和钙拮抗剂的药物组合物,属于药学领域。组合物包含药用剂量的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体的可药用酸加成盐中的一种,药用剂量的钙拮抗剂及其活性代谢产物或盐类中的一种,以及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物在制备治疗高血压或/和与前列腺增生相关疾病的药物中的用途。

权利要求书

1.一种药物组合物,含有1)药用剂量的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物和坦索罗辛药用前体的可药用酸加成盐中的一种,2)药用剂量的钙拮抗剂及其活性代谢产物或盐类中的一种,以及3)可药用载体或赋形剂。2.根据权利要求1中所述的药物组合物,其特征在于:所述的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的可药用盐为坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体盐酸盐。3.根据权利要求1中所述的药物组合物,其特征在于:所述的钙拮抗剂选自氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、贝尼地平、乐卡地平、马尼地平、西尼地平、尼鲁地平、苄普地尔、地尔硫卓、维拉帕米中的一种。4.根据权利要求3中所述的药物组合物,其特征在于:所述的钙拮抗剂为氨氯地平或硝苯地平。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述的坦索罗辛的含量是0.02mg-1.2mg,坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的可药用盐的量相当于0.02mg-1.2mg的坦索罗辛。6.根据权利要求5中所述的药物组合物,其特征在于:所述的坦索罗辛的含量为0.1mg-0.8mg。7.根据权利要求6中所述的药物组合物,其特征在于:所述的坦索罗辛的含量为0.1mg、0.2mg、0.4mg或0.8mg。8.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述的氨氯地平的含量为2mg~10mg;所述的硝苯地平的含量为5mg~30mg。9.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物的制药剂型包括药学上可接受的剂型。10.根据权利要求9所述的制药剂型,其特征在于:所述的制药剂型包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔崩解片、口腔速崩片、口腔速溶片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂、贴剂。11.一种药盒,含有1)第一种单位剂量形式的药用剂量的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物和坦索罗辛药用前体的可药用酸加成盐中的一种,2)第二种单位剂量形式的药用剂量的钙拮抗剂及其活性代谢产物或盐类中的一种以及可药用载体或稀释剂,以及3)用于盛放所述第一种和第二种单位剂量形式的容器。12.根据权利要求11中所述的药盒,其特征在于:所述的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的可药用盐为坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体盐酸盐。13.根据权利要求11中所述的药盒,其特征在于:所述的钙拮抗剂选自氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、贝尼地平、乐卡地平、马尼地平、西尼地平、尼鲁地平、苄普地尔、地尔硫卓、维拉帕米中的一种。14.根据权利要求13中所述的药盒,其特征在于:所述的钙拮抗剂为氨氯地平或硝苯地平。15.根据权利要求11至14中任一项所述的药盒,其特征在于:所述的坦索罗辛的含量是0.02mg-1.2mg,坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的可药用盐的量相当于0.02mg-1.2mg的坦索罗辛。16.根据权利要求15中所述的药盒,其特征在于:所述的坦索罗辛的含量为0.1mg-0.8mg。17.根据权利要求16中所述的药盒,其特征在于:所述的坦索罗辛的含量为0.1mg、0.2mg、0.4mg或0.8mg。18.根据权利要求11至14中任一项所述的药盒,其特征在于:所述的氨氯地平的含量为2mg~10mg;所述的硝苯地平的含量为5mg~30mg。19.权利要求1-8中任一项所述的药物组合物在制备治疗高血压或/和与前列腺增生相关疾病药物中的用途。20.根据权利要求19所述的用途,其特征在于:所述的与前列腺增生相关疾病是前列腺增生、前列腺增生伴发的下尿路综合征、下尿路综合征。21.权利要求11-18中任一项所述的药盒在制备治疗高血压或/和与前列腺增生相关的疾病药物中的用途。

说明书



技术领域

本发明涉及含有坦索罗辛和钙拮抗剂的药物组合物,以及该组合物在制备治疗高血压 或/和与前列腺增生相关疾病的药物中的用途。本发明属于药学领域。

背景技术

太阳城集团高血压是危害人类健康最常见的一种心血管疾病,是全球范围内的重大公共卫生课 题。大量的循证医学研究已经证实:随着血压的升高,心血管危险性明显增加,血压从 115/75mmHg起,每增加20/10mmHg,心血管危险性增加一倍;而积极降压治疗可以有效 减少心血管事件,减少脑卒中、心肌梗死和心力衰竭的发病率和死亡率,降低医疗资源的 消耗【史旭波.高血压复方制剂控制高血压更有效.中国医药导刊.2004,6(3):202】。我 国中年人群高血压控制率“九五”(1998年)期间较“八五”(1992-1994年)期间增加了 近50%,但控制率也只达到6.0%【王增武等.中国中年人群高血压患病率及知晓率、治 疗率、控制率的演变趋势.中华流行病学杂志.2004,25(5):407-411】。

1999年,世界卫生组织高血压会议认为应将利尿剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、钙拮 抗剂、α-肾上腺素受体(α-AR)阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体 拮抗剂作为一线降压药物,我国国内临床医生则以利尿剂、钙拮抗剂为一线降压药物。上 述任何一种降压药物可获得相似的血压下降效果。一般而言,初始血压越高,药物作用后 血压下降的幅度越大,但与安慰剂对比,患者在服用一种降压药物后的收缩压及舒张压平 均下降为4%-8%,因此,如患者血压较高,大多数患者的血压不能降至最佳水平。大量的 临床研究表明,单药疗法仅能使40%-50%的患者血压控制到达标血压,应用2种降压药物 疗效大于单药疗法,可使70%-80%的高血压患者的血压获得控制【尹洪倩.降血压药物的 合理应用.山东医药工业.2000,19(6):58-59】。

虽然,目前临床常联合应用降压药物治疗高血压患者,在常用的降压药物组合中常见 β-肾上腺素受体阻滞剂和利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂和利尿剂以及α-AR阻滞剂与β -肾上腺素受体阻滞剂的药物联合,但不主张钙拮抗剂联合α-AR阻滞剂治疗高血压 【Practice Guidelines Writing Committee.Practice Guidelines For Primary Care Physicians: 2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines.Journal of Hypertension.2003,21(10),1779-1786】。 钙拮抗剂与α-AR阻滞剂的降压作用机制不同:钙拮抗剂通过作用于血管平滑肌细胞膜上L 型钙离子通道,抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌,从而减少钙离子内流,使血管平滑肌 张力下降;α-AR阻滞剂通过拮抗突触后膜的α-AR发挥降压功效。临床常用的钙拮抗剂主要 有氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼卡地平(nicardipine)、拉西地平(lacidipine)、尼索地平(nisoldipine)、 非洛地平(felodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、巴尼地平 (barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼鲁地平(niludipine)、地尔硫卓(diltiazem)、 维拉帕米(verapamil)等;常用的α-AR阻滞剂主要有特拉唑嗪(terazosin)、哌唑嗪(prazosin) 和多沙唑嗪(doxazosin)等。

经过检索,我们发现在临床和临床前研究中联合钙拮抗剂类药物和α-AR阻滞剂类药 物治疗高血压的科研文献和专利公开文献很少,已经发表或公开的文献集中在硝苯地平与 α-AR阻滞剂类药物的联合以及多沙唑嗪与钙拮抗剂类药物的联合应用。硝苯地平与α-AR 阻滞剂类药物联合应用已发表的文献:Kiss等报道了硝苯地平联合哌唑嗪治疗原发性高血 压的疗效优于硝苯地平或哌唑嗪分别与安慰剂合用的疗效【Kiss I,et al. Nifedipine-prazosin interaction in patients with essential hypertension.Cardiovasc-Drugs-Ther.1989,3(3):413-415】;Donnelly等人研究表明硝苯地平 和多沙唑嗪合用可以有效治疗需要多种降压药物联合治疗的高血压患者【Donnelly R,et al. Combination of nifedipine and doxazosin in essential hypertension.J Cardiovasc Pharmacol. 1992,19(4):479-486】;曲红玉等人报道硝苯地平联合特拉唑嗪治疗老年原发性高血压具有 显著疗效,并能够进一步改善高血压患者冠脉供血、肾功能及轻度降血糖【曲红玉等.特 拉唑嗪联合硝苯地平治疗老年高血压疗效观察.心血管康复医学杂志.2001,10(2): 138-139】。多沙唑嗪与钙拮抗剂类药物联合应用已发表的文献:Brown等研究表明氨氯地 平与多沙唑嗪联合使用后,能降低高血压患者的卧位血压和直立血压,并且这种联合应用 效果显著优于每种药物的单独应用,而且要强于两种药物单独应用的效果之和【Brown MJ, et al.Alpha-blockade and calcium antagonism:an effective and well-tolerated combination for the treatment of resistant hypertension.J Hypertens.1995,13(6):701-707】;Nalbantgil等人研究 表明,降低多沙唑嗪和氨氯地平的应用剂量后的药物组合物能够产生显著的降压效果,并 且不良反应减少【Nalbantgil S,et al.Clinically additive effect between doxazosin and amlodipine in the treatment of essential hypertension.American Journal of Hypertension. 2000,13(8):921-926】。

在降压药物的科学研究中,我们发现上述发表文献报道的药物组合物具有难以克服的 缺点:1.硝苯地平与α-AR阻滞剂类药物的联合应用:硝苯地平是一种速效的降压药物, 口服后半衰期呈双相,α相为2.5~3小时,β相为5小时【张象麟主编.药物临床太阳城集团参考. 国家药品监督管理局药物评审中心、四川美康医药软件研究开发有限公司出版.2003 年,353】。由于硝苯地平口服后起效迅速,血药浓度达峰太阳城集团短、半衰期短,与α-AR阻滞 剂配伍使用,发生体位性低血压、头痛、面红、心悸等不良反应的几率较高,患者服药依 从性显著下降,长期降压效果随之下降。2.多沙唑嗪与钙拮抗剂类药物的联合应用: ALLHAT试验【Messerli FH.Doxazosin and congestive heart failure.J Am Coll Cardiol.2001, 38(5):1295-1296;2000,355(9207):863-864.】研究结果提示:多沙唑嗪可能加重高血压患者 的心功能不全,因而上述药物组合会因为潜在的危险增加患者的治愈难度,给患者带来额 外的风险;同时由于该研究结果的公布,高血压患者在服用多沙唑嗪时,患者依从性较差, 不适于临床应用。

良性前列腺增生症(benign prostate hyperplasia,BPH)是老年男性最常见的疾病之一, 为一个病理诊断,指前列腺基质和/或腺体增生导致的特殊病理特征,区别于前列腺癌。1989 年北京医科大学第一医院对40岁以上的前列腺疾病患者死后进行尸检,发现组织学BPH 发病率已从1936年协和医院报告的6.6%升至30.5%。BPH已成为临床泌尿外科的常见病 之一【顾方六等.良性前列腺增生和前列腺癌在中国发病情况的研究.中国肿瘤.1997,6(10): 19】。BPH常发生在前列腺的侧叶及中叶,前叶很少发生,从不发生于后叶,其病理特征 是前列腺间质和上皮细胞增生,结缔组织及平滑肌呈结节样增生。特别是中叶和侧叶的增 生部分可突入膀胱内,使膀胱出口抬高,超过膀胱底部水平,这种活瓣作用可引起膀胱排 尿障碍。

BPH症状包括储尿期症状和排尿期症状。BPH引起的尿路梗阻排尿期症状原因包括静 态因素和动力因素。前列腺及膀胱颈部有丰富的α-肾上腺素能受体。前列腺移行区和尿道 周围区增生的结节对尿道产生的压力为静态因素,主要指尿道的机械性梗阻,但α-AR兴 奋时,加重了尿道梗阻的症状,前列腺、前列腺包膜、膀胱颈部的张力增高则为梗阻动力 因素。生理学和药理学研究证明,人类前列腺肌细胞可通过α-AR刺激平滑肌收缩,张力 增加,引起膀胱出口梗阻。BPH的主要危害是尿道梗阻,但梗阻的程度与前列腺增生的大 小不一定成正比,而主要取决于增生的前列腺对尿道压迫的程度。梗阻早期膀胱有代偿功 能,并不出现残余尿。晚期由于膀胱代偿功能衰竭,膀胱残余尿越来越多,使膀胱内压增 高引起输尿管扩张和肾积水,使肾功能受损,严重者可出现慢性肾功能衰竭。

太阳城集团BPH梗阻症状不是膀胱颈梗阻的特有症状,无膀胱颈梗阻的老年人,因逼尿肌老化、 膀胱张力及收缩力下降等原因也可出现同样症状。BPH的症状是由于前列腺和膀胱间复 杂的相互作用引起的激惹和梗阻症状,在膀胱颈梗阻的基础上可继发膀胱功能异常。其他 非膀胱梗阻性病理生理变化可独立或合并存在,尿流动力学检查可表现为梗阻、逼尿肌受 损和不稳定性膀胱。不能仅根据前列腺大小来确定膀胱颈梗阻程度,单纯不稳定性膀胱、 逼尿肌受损、非前列腺梗阻和神经性病变可表现出前列腺增生的有关症状。

太阳城集团在BPH患者中,有部分患者伴有膀胱过度活动,尿频、尿急、尿失禁等储尿期症状较 明显。目前临床常用的α1-AR阻滞剂和5α还原酶抑制剂对上述储尿期症状的疗效并不满 意。有很多研究试图通过减少膀胱过度活动而使临床疗效提高,研究的药物有:毒蕈碱受 体阻滞剂,内皮素受体、嘌呤受体、β受体激动剂,速激肽,钾通道开放剂,Vanilloid类药 物,botilinum toxin等,其中以毒蕈碱受体阻滞剂研究为多。但是由于毒蕈碱受体阻滞剂能 抑制膀胱逼尿肌的收缩,可能使存在尿路梗阻的患者加重排尿困难及产生急性尿储留。因 此,目前尚没有理想的能同时缓解BPH患者储尿期症状和排尿期症状而且并不因此增加毒 副作用的药物。

下尿路综合征(low urinary tract syndrome,LUTS)为储尿期(刺激性)和/或排尿期(梗 阻性)症状的统称,是老年患者常见的症状【第五届国际良性前列腺增生咨询委员会国际 科学委员会推荐意见:老年男性下尿路症状的评估和治疗.中华泌尿外科杂志.2001,22: 564-570】:储尿期症状(以前也称刺激症状)包括尿急、尿频、尿失禁、夜尿增多等症 状,排尿期症状主要包括排尿困难、尿线细、尿后滴沥、尿储留等,以排尿困难为主。LUTS 在人群中有较高的发生率:5%的儿童有夜间遗尿,15%的女性和7%的男性成年人患控尿 功能障碍疾病;在70岁以上的老年男性中,约80%的人患有良性前列腺增生,其中约半 数以上的前列腺体积明显增大,其中50%增大的前列腺会造成膀胱出口梗阻。LUTS可由 多种因素引起,BPH是其中的一个因素。另外,由于不同原因如老化所致的膀胱改变、神 经源性膀胱及女性尿道综合征等也是LUTS常见的原因。

太阳城集团目前治疗BPH和/或LUTS常用的药物有:α1-AR阻滞剂(通过阻滞α1-AR通道,部分 缓解由于前列腺平滑肌张力增加而导致的膀胱下尿路功能型梗阻)、激素治疗(如5α还原 酶抑制剂、雄激素耗竭、抗雄激素和芳香酶抑制剂)、植物类药物(通过影响内分泌物质 代谢作用于前列腺,并且通过免疫机制产生抗炎作用)。α1-AR阻滞剂为有效安全的治疗药 物,能改善患者的生活质量,但是长期应用的有效性和安全性仍需要进一步研究。α1-AR 阻滞剂常见的副作用均与头晕、乏力和立位性低血压有关,为BPH以及并发高血压和BPH 患者的一线用药。5α还原酶抑制剂能够预防并且治疗良性前列腺增大,但是存在性功能不 良事件的副作用。伴目前有联合应用5α还原酶抑制剂和α-AR阻滞剂的临床报道,但是 尚处于临床摸索阶段。

坦索罗辛(tamsulosin、他索罗辛)是第一个治疗前列腺增生的长效α1a-AR阻滞剂, 由日本山之内制药公司开发,商品名为哈乐(Harnal)。坦索罗辛的分子式为C20H28N2O5S, 分子量为444.965,化学名称为:(R)-5-{2-[2(2-乙氧基苯氧基)乙基氨基]-2-甲基乙基}-2- 甲氧基苯磺酰胺((R)-5-{2-[2(2-ethoxyphenoxy)ethylamino]-2-methylethyl)-2- methoxybenzenesulfonamide)。坦索罗辛的化合物与其药学上允许的盐最早在日本专利公报 特开昭56-110665号被公开,在特开昭56-110665号和特开昭62-114952号公报上公开 了坦索罗辛或其药学上允许的盐的制备方法。

已知坦索罗辛或其药学上可接受的盐具有肾上腺素能α1a/α1d受体阻断作用,特别是其 盐酸盐(盐酸坦索罗辛)具有尿道及前列腺部α1受体阻断作用,其药理作用为:①对交感 神经α1受体的阻断作用:可选择性阻断α1a受体;②对尿道、膀胱及前列腺作用:坦索罗辛 或其药学上可接受的盐为α1受体亚型α1a的特异拮抗剂,而尿道、膀胱颈部及前列腺存在的 α1受体主要为α1a受体,因此坦索罗辛或其药学上可接受的盐对上述器官平滑肌有高选择性 的阻断作用,使平滑肌松弛,尿道压迫降低,其抑制尿道内压力上升的能力是抑制血管舒 张压力上升能力的13倍;③改善排尿障碍作用:降低尿道内压曲线的前列腺部压力,对 节律性膀胱收缩和膀胱内压曲线无明显影响,可用于前列腺增生伴发的排尿障碍。坦索罗 辛通过阻断α1d受体,可缓解尿频、尿急等储尿期症状。盐酸坦索罗辛是高选择性α1肾上 腺能受体拮抗剂,对主要分布于前列腺及其周边平滑肌组织中的α1a受体作用最强,α1d受 体次之,对主要分布于血管壁的α1b作用最弱,极少导致体位性低血压等其他α1肾上腺能 受体拮抗剂所常见的心血管副反应,但是,α1-AR阻滞剂的普遍缺点是不能缩小前列腺体 积,对于仅仅由于静力学因素即前列腺肥大引起症状的BPH病人无效。坦索罗辛为光学纯 的单一异构体,口服后6~8小时达到血浓度峰值,半衰期为10小时,饭后服用(或晚间 睡前服),适于每日一次服药,每次0.2mg~0.4mg。坦索罗辛能够很快改善前列腺增生引 起的排尿困难,一般2~4周为一疗程。副作用发生率极低,偶有头晕和恶心。美国两大 医疗中心应用盐酸坦索罗辛(剂量为0.4mg或0.8mg)治疗1488例BPH患者的研究表明, 盐酸坦索罗辛的疗效和安全性均佳,可增加尿流率,减少残余尿量,改善国际前列腺症状 评分(International Prostatic Symptom Score,IPSS)和生活质量。坦索罗辛的结构 式如下:

太阳城集团在人体膀胱组织中α1-AR的比例为:α1d-AR占66.6%,α1a-AR占34%,不表达α1b-AR, 在mRNA水平和蛋白质水平,α1d-AR的表达量均为α1a-AR的两倍【schwinn DA,Michelotti GA.α1-Adrenergic receptors in the lower urinary tract and vascular bed:potential role for the α1d subtype in filling symptoms and effects of ageing on vascular expression.Br J Urol,2000,85: 6-11;Malloy BJ,Price DT,Price RR,et al.α1-Adrenergic receptor subtype in human detrusor.J Urol,1998,160:937-943.】。α1d-AR亚型是脊髓中α受体的主要亚型,可能参与尿频、尿急、 尿失禁等储尿期症状的产生。正常生理状态下逼尿肌对交感神经兴奋的主要反应是β-AR 介导的舒张反应,而α1-AR介导的收缩反应作用极小;但在良性前列腺梗阻、不稳定逼尿 肌和神经源性膀胱引起的LUTS患者中,逼尿肌对交感神经兴奋的主要反应可能有β-AR 介导的舒张反应转变为α1-AR介导的收缩反应【Andersson KE.Mode of action of α1-adrenoceptor antagonists in the treatment of lower urinary tract symptoms.Br J Urol,2000, 85:12-18.】。α1a-AR/α1d-AR阻断剂坦索罗辛可以提高尿流率,缓解排尿困难症状,同时, 可以改善膀胱顺应性下降的储尿困难症状,即对于储尿期和排尿期症状都有效果【Abrams P,Schulman CC,Vaage S,et al.Tamsulosin,a selective α1-adrenoceptor antagonist:a randomized,controlled trial in patients with benign prostatic obstruction(symptomatic BPH).Br J Urol,1995,76:325-336;Leptor H,Phase III multicenter placebo controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia.Urology,1998,51:892-900.】。中国CN 1312711A 公开了神经原性膀胱伴有的排尿障碍的治疗用医药组合物,所述组合物含有坦洛新或其药 学上可接受的盐;CN 1346268A中公开了坦洛新或其制药学上允许的盐为有效成分的下部 尿路治疗用医药组合物。

有研究者回顾分析了316例应用α受体阻滞剂(特拉唑嗪、阿芙唑嗪、坦索罗辛)治 疗患者的资料,根据随访3年的资料分析了每个治疗组再治疗的百分率;根据随访5年的 资料分析了多个基线特性对再治疗的预测价值,结果提示采用α受体阻滞剂治疗下尿路症 状的患者再治疗的危险性很高,与特拉唑嗪和阿芙唑嗪相比,坦索罗辛能显著降低再治疗 率,下尿路症状严重、尿流率低、前列腺体积大、尿动力学检查证实有膀胱出口梗阻都会 增加治疗失败的危险性【De La Rosette JJMCH,et al.J Urol,2002,167:1734】。但是尚缺乏 长期用药的临床研究结果报道。

太阳城集团尽管目前尚不明确高血压与BPH患病的关系,但大量文献表明高血压与BPH具有相 关性,二者可能相互影响:沈阳市农村老年高血压患者BPH的患病率(42.87%)高于血 压正常人群的BPH患病率(34.87%)【郑力国等.沈阳市农村老年人良性前列腺增生患病情 况调查.中国卫生统计.2002,19(1):26】;高血压患者每年BPH的发病率明显高于非高 血压患者,而且每年BPH的发病率与舒张压水平呈正相关(r=0.27,P<0.001)【Hammarsten J,er al.Hyperinsulinaemia as a risk factor for developing benign prostatic hyperplasia.Eur.Urol. 2001,39(2):151-158】;郭利君等的研究表明【郭利君等.良性前列腺增生与原发性高血压 的相关性研究.中华外科杂志.2005,43:108-111】,BPH同时合并高血压多见,长期高 血压尤其是高舒张压状态能够促进BPH的发生以及临床进展。Nicolas Torralba报道,在 75例高血压患者中,国际前列腺症状指数(International Prostate Symptom Score,IPSS) 大于7的比例是31/75(41.3%),而非高血压患者IPSS大于7的比例是20/88(22.7%), 两者具有显著性差异【Nicolas Torralba JA,et al.Relation between hypertension and clinical cases of benign prostatic hyperplasia.Archivos espanoles de urologia.2003,56(4):355-358】;伴 有BPH的高血压患者排尿次数和遗尿的IPSS显著高于患有BPH的非高血压患者,伴有 BPH的高血压患者的总IPSS也显著高于患有BPH的非高血压患者【Sugaya K,et al. Influence of hypertension on lower urinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia.Int J Urol..2003,10(11):569-574】。在BPH与高血压的关系中,白萍认为老年高血压病人交感神 经活性增高可能是促使老年人前列腺增生的重要因素【白萍等.α-受体阻滞剂治疗高血压合 并前列腺增生的临床观察.高血压杂志.2000,8(4):336-337】;Golomb等人认为前列腺 交感神经参与了前列腺内环境的稳定与生长,自发性高血压大鼠(SHR)表现出过度的交 感神经活动,并伴有前列腺Stroma细胞生长能力增强、雄激素及其受体水平增加,而年轻 SHR表现出BPH的初期症状,与神经内分泌活动增强有关【Golomb E,et al.Spontaneous hyperplasia of the ventral lobe of the prostate in aging genetically hypertensive rats.J Androl.2000,21(1):58-64】。在高血压与BPH的关系中,一种观点认为:随着年龄的增长, BPH的发生率增加。BPH压迫尿道产生下尿路梗阻的一系列症状和上尿路梗阻的改变。尿 路梗阻后影响肾小球滤过压力,逐渐引起血压升高,继而可能会导致动脉硬化、心脑血管 病及肾功改变。

太阳城集团临床多中心开放试验,给予187例经常规抗高血压药物治疗后血压已稳定控制的BPH 患者服用高选择性α1a受体阻滞剂盐酸坦索罗辛,结果表明:盐酸坦索罗辛治疗伴有高血 压的BPH患者时,与常规抗高血压药合用安全有效,不影响抗高血压药对血压的控制,抗 高血压药无需进行剂量调整【哈乐临床观察协作组.选择性α1a受体阻滞剂治疗伴高血压的 良性前列腺增生.中华泌尿外科杂志.2002,23:35-37】。

前列腺增生的患者只有在症状严重时才需要手术治疗,大多数患者一般都采取长期服 药治疗。虽然BPH患者经手术治疗后可以迅速改善BPH症状,但是由于BPH患者多为老 年男性,这部分患病人群年老体弱,不能耐受手术治疗,因而多采取非手术治疗的药物疗 法。前列腺增生的发病与性激素失调有关,80年代曾用雌激素对雄激素的方法来治疗前列 腺增生症,由于雌激素治疗效果不好,副作用较多,临床现已少用。现在常用的治疗良性 前列腺增生的药物主要有α-肾上腺阻滞剂、5α-还原酶抑制剂、天然植物药和中药制剂、 复方氨基酸等。特别是在第24届国际泌尿外科大会上,一些医学专家在太阳城集团前列腺增生 症的药物治疗发表的论文中提及:α-肾上腺受体阻滞剂应被考虑作为治疗前列腺增生的 一线药物。目前,α1-肾上腺能受体拮抗剂是BPH的药物治疗首选。

临床医生在治疗高血压和BPH患者的过程中,忽略了高血压和BPH之间的病理上的 相互联系,将并发BPH的高血压患者视为一个患病个体上的两种独立的病症,因而采用各 个击破的手段,认为高血压是一种恶性疾病,应在BPH被控制之前优先治疗高血压。α- 肾上腺素受体阻滞剂虽然可以用于治疗高血压,但患有BPH的高血压患者应优先接受其他 降压药物的降压治疗。同时,α-肾上腺素受体阻滞剂在应用过程中也具有局限性:Sugaya K等报道应用特拉唑嗪治疗后,伴有BPH的高血压患者的收缩压和舒张压均下降,患有 BPH的非高血压患者无变化;伴有BPH的高血压患者的收缩压仍然显著高于患有BPH的 非高血压患者【Sugaya K,et al.Influence of hypertension on lower urinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia.Int J Urol,2003,10(11):569-574】。因此,对于伴有BPH的高血 压患者,临床的治疗策略是:先采取有效的降压治疗后,再针对BPH的表现症状给与相应 的治疗。这种治疗策略忽略了BPH与血压异常的相互联系,同时由于采取对两种病症先后 治疗的方式,患者需要在治疗高血压的同时忍受BPH带来的痛苦。因此,目前,对于伴有 BPH的高血压患者,临床上急需一种以BPH和血压异常之间的相互联系为治疗对象的药 物,在有效降压的同时,缓解或根本治疗前列腺增生引起的病理改变,达到标本同时治疗 的目的。

太阳城集团美国专利4925837公开了一种α-肾上腺素受体阻滞剂和钙拮抗剂的组合物,该组合 物可以用于治疗高血压。该专利中要求保护的是地尔硫卓与阿芙唑嗪的药物组合物。我们 研究发现:地尔硫卓是治疗高血压的辅助用药,降压效果较差,具有潜在的抑制心脏功 能或抑制心肌收缩力的作用,另一种化合物阿芙唑嗪几乎不具有降压作用。该专利同时公 开α-肾上腺素受体阻滞剂包括阿芙唑嗪(alfuzosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪 (terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、乌 拉地尔(urapidil)和吲哚拉明(indoramin),钙拮抗剂包括地尔硫卓(diltiazem)、硝苯地 平(nifedipine)和维拉帕米(verapamil),该专利同时公开的药物组合物还有阿芙唑嗪与 维拉帕米、阿芙唑嗪与硝苯地平、地尔硫卓与哌唑嗪、地尔硫卓与特拉唑嗪、地尔硫卓与 多沙唑嗪、地尔硫卓与曲马唑嗪、地尔硫卓与布那唑嗪、地尔硫卓与乌拉地尔、地尔硫卓 与吲哚拉明,然而该专利文献没有充分公开其他的药物组合。该专利同时表明该专利申请 保护的药物组合物可以用于治疗尿路疾病,但没有给与充分公开和具体的说明。

发明内容

太阳城集团为了克服上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种药物组合物,该组合物含 有药用剂量的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体或坦索罗辛、坦索罗 辛活性代谢产物和坦索罗辛药用前体的可药用酸加成盐中的一种和药用剂量的钙拮抗剂 及其活性代谢产物或盐类中的一种。该药物组合物是我们在多年药物基因组学研究结果的 基础上做出的发明:我们在大样本量药物基因组学的研究中发现,服用长效钙拮抗剂氨氯 地平的高血压患者,当患者的肾上腺素受体α1a基因型为AA纯合野生型时,钙拮抗剂的 降压药效差;当肾上腺素受体α1a基因型为AC杂合子或CC纯合突变时,长效钙拮抗剂 的降压药效好。为此,我们发明了含有钙拮抗剂和α1a-肾上腺素受体阻滞剂坦索罗辛 的药物组合物。

太阳城集团该组合物的一个用途是在制备治疗高血压的药物中的应用。我们惊奇地发现,该 组合物克服了长效钙拮抗剂氨氯地平对肾上腺素受体α1a基因型为AA纯合野生型患者 疗效差的缺点,达到了意想不到的有效控制这一部分人群的高血压症状,同时彻底消 除了这部分高血压患者因不清楚自身肾上腺素受体基因多态性而发生氨氯地平单药应 用疗效差所造成的治疗延误的可能。同时,我们又惊奇地发现该药物组合物能够显著 改善高血压异常状态,达到令人意想不到的降压效果,同时没有观察到药物不良反应,其 效果优于现有的同类药物组合物,为高血压患者提供了一种适于实用的药物组合物。

该组合物的另一个用途是在制备治疗与前列腺增生相关的疾病的药物中的用途。同 时,我们惊奇地发现该药物组合物能够显著改善BPH的症状,达到令人意想不到的疗 效,同时显著解决了坦索罗辛对于前列腺增生体积明显增大而下尿路症状不明显的患者疗 效欠佳的问题,减少手术干预的机会,抑制BPH的进展,而且不良反应并不比单用任何 一种药物的不良反应增加,为BPH患者提供了一种适于实用的药物组合物。

该组合物的另一个用途是在制备治疗高血压或/和与前列腺增生相关的疾病的药物中 的用途。通过研究,我们惊奇地发现,该药物组合物能够同时显著改善血压异常状态和BPH 症状,尤其是高血压状态和BPH的下尿路综合征,同时并没有观察到药物不良反应的增加, 增加了患者服用的医从性,为患有高血压和BPH的患者提供了一种方便实用有效的药物组 合物。目前尚没有一种药物可以同时治疗患有高血压和BPH的患者的高血压和BPH两种 症状,本药物组合物的发明为这一现状填补了空白。

我们对本发明提供的药物组合物深入研究,探讨该组合物对于高血压患者和同时患有 高血压和BPH的患者发挥意想不到的降压作用的机制如下:钙拮抗剂阻滞钙通道抑制钙离 子跨膜进入血管平滑肌,不良反应为交感神经兴奋,交感神经兴奋可以引起心脏的不良反 应和α1-肾上腺素受体激活,从而收缩血管,拮抗了钙拮抗剂的扩张血管作用。为了达到 相同的或更加有效的降压疗效必须加大钙拮抗剂的剂量,其结果是心脏的不良反应增加。 肾上腺受体可分为α1、α2和β三型。其中α1受体又可分为α1a、α1b和α1d三种亚型。三种 α1-AR亚型在动、静脉壁中均有表达,其表达量因不同血管床而异:内脏动脉和冠状动脉 中以α1a-AR表达居多,主动脉中以α1d-AR表达居多。选择性α1a/α1d-AR拮抗剂坦索罗辛可 能通过拮抗α1肾上腺受体的激活而部分拮抗交感神经兴奋导致的不良反应,同时可能因此 对于钙拮抗剂的扩张血管的降压作用产生协同效果。动脉中α1-AR的表达量随年龄增长而 增加,其中以α1b-AR的增加幅度最大,提示α1b-AR影响血管收缩作用也随着年龄的增长 而增大。因此,老年患者选择性应用α1a/α1d-AR阻断剂,可避免和减少非选择性α1-AR阻 断剂可能造成的心血管不良反应。

我们对本发明提供的药物组合物深入研究,探讨该组合物发挥意想不到的改善BPH和 同时患有高血压和BPH患者的前列腺增生症状的作用机制如下:BPH时,前列腺段的尿 道压力40%来自交感神经对α受体的作用,增生的前列腺组织α交感神经受体的浓度明显 高于正常的前列腺组织。而α1受体在下尿路的分布以前列腺和膀胱颈为主,因此,应用α1受体阻滞剂可以较理想地治疗BPH造成的膀胱出口梗阻,解除BPH患者的排尿困难等排 尿期症状。肾上腺α1受体亚型在下尿路的分布为:α1a、α1b、α1d在患者前列腺的分布比例 分别为63%、6%、31%,而在膀胱的分布比例分别为34%、0%、66%。α1受体位于平 滑肌表面,接收来自交感神经和副交感神经末梢释放的肾上腺素能神经递质,当α1受体被 激活后能通过G蛋白偶联激活磷脂酶C(phospholipase C,PLC),后者使细胞内的磷脂酰 肌醇-4,5-二磷酸水解生成三磷酸肌醇(IP3)及甘油二酯(DAG)增高。IP3作用于 细胞内IP3敏感性钙库,激发钙库内Ca2+动员,内质网贮存Ca2+释放;DAG则激活蛋白激 酶C(PKC),使细胞内蛋白磷酸化(包括Ca2+通道),诱发细胞内Ca2+浓度上升,产生细 胞效应,激活肌球蛋白轻链激酶而使平滑肌收缩。细胞内的Ca2+储存有限,需细胞外Ca2+来补充。而α1a受体激动时也可通过细胞外Ca2+经电压依赖型及非电压依赖型Ca2+通道的 内流,使细胞外Ca2+进入细胞内调节Ca2+水平。泌尿系统Ca2+的调节部分依赖于α1a-AR 介导的经二氢吡啶类钙通道的Ca2+内流。钙拮抗剂抑制膀胱和尿道平滑肌细胞Ca2+内流, 降低泌尿系平滑肌内Ca2+浓度,使平滑肌松弛,括约肌张力降低,膀胱蓄尿量增加,改善 尿频症状。同时,钙拮抗剂可能通过阻滞钙通道,而与α1a-AR拮抗剂产生了协同作用,能 够协同抑制膀胱逼尿肌收缩,对于尿频、尿急、尿失禁等储尿期症状也有意想不到的好处。 因此,本发明提供的药物组合物对于BPH患者的排尿期和储尿期症状都能不同程度的改 善,获得意想不到的疗效,同时,并不增加两药单用时的不良反应。

太阳城集团我们对本发明提供的药物组合物的作用机制的进一步研究表明:本组合物中坦索罗辛 和钙拮抗剂除发挥协同作用外,可能还作用于BPH和高血压的联系通路,降低或切断伴有 BPH的高血压患者和伴有高血压的BPH患者体内BPH和血压异常的相互促进状态,达到 令人意想不到的疗效,同时没有观察到药物不良反应的增加。联合应用坦索罗辛和钙拮抗 剂,既可发挥钙拮抗剂的钙通道阻滞作用和坦索罗辛特异性阻断α1a/α1d-肾上腺素受体的 作用而扩张血管,同时又可通过钙拮抗剂发挥钙通道阻滞作用抑制钙离子跨膜进入细胞从 而加强坦索罗辛的α1a-肾上腺素受体阻断作用,还可通过坦索罗辛拮抗钙拮抗剂单药应用 诱导的α1-肾上腺素受体激活的现象。两种药物相互促进,降低或消除了单药应用时的不 良反应,减少单药应用的剂量,协同发挥作用,达到原单个药物所不能达到的功效。坦索 罗辛钙拮抗剂药物组合物应用于制备治疗高血压的药物,其降压效果明显优于现有的药物 组合物,同时显著解决了高血压患者对现有的钙拮抗剂与α-肾上腺素受体阻滞剂组成的 药物组合物依从性差的困难。并且,由于坦索罗辛和钙拮抗剂的相互促进作用,可能通过 切断BPH和高血压之间的联系,显著改善或消除伴有BPH和高血压的患者的BPH和高 血压症状。

太阳城集团本发明提供的药物组合物坦索罗辛和钙拮抗剂可从药物制剂上控制为统一的服用时 间,因而易于制成一种每日服用一次或者数日服用一次的复方药物制剂,且该组合物易于 制成一种普通剂型,生产工艺简单,不需要特定的生产设备,生产成本较低,市场的利润 空间大,低、中、高档的消费人群均可接受,具有较大的开发、使用及应用空间;同时, 由于坦索罗辛与钙拮抗剂易于制成一种复方药物制剂,用于治疗高血压患者、前列腺增 生患者、以及同时伴发BPH和高血压的患者,显著改善了患者为了更好控制血压而多次服 用多种药物造成的依从性差的缺点;并且,坦索罗辛钙拮抗剂药物组合物能够长期服用, 对于BPH患者和同时并发高血压和BPH的患者能够更好地缓解前列腺增生症状,同时, 并不增加单药分别服用时的副作用,耐受性好,患者易于接受。

同时,本发明提供的药物组合物对肾功能无不良影响,适用于轻、中度肾功损坏的高 血压或是轻、中度肾功损坏的伴有前列腺增生的高血压患者;本发明提供的药物组合物对 心脏功能无不良影响,适用于心动过缓或心功能不全的高血压患者或者是心动过缓或心功 能不全的伴有前列腺增生的高血压患者;本发明提供的药物组合物中的坦索罗辛和氨氯地 平都能够调节血糖,该组合物调节血糖的效果更加显著,适于伴有高血糖的高血压或是高 血糖的伴有前列腺增生的高血压患者;本发明提供的药物组合物能够减轻高血压患者心血 管方面的并发症,对防止动脉粥样硬化有积极的作用,适于伴有动脉粥样硬化的高血压或 是动脉粥样硬化的伴有前列腺增生的高血压患者。

太阳城集团同时,本发明提供的药物组合物对于BPH伴发的排尿障碍有明显的疗效;本发明提供 的药物组合物适用于其他尿道器质性闭塞包括以前列腺增生为首的尿道狭窄、尿道结石和 肿瘤导致的排尿障碍;本发明提供的药物组合物对于因排尿神经支配异常而导致的排尿障 碍即被总称为神经性膀胱的因控制尿道运动的交感神经和控制膀胱运动的副交感神经等 的失调而出现的排尿障碍有效;对于女性也有一定的疗效;本发明提供的药物组合物对于 下尿路综合征有效。

为实现上述发明目的,本发明采用下列技术方案:

太阳城集团一种药物组合物,含有药用剂量的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用 前体或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物和坦索罗辛药用前体的可药用酸加成盐中的一 种,药用剂量的钙拮抗剂及其活性代谢产物或盐类中的一种及可药用载体或赋形剂。

本发明中所述的坦索罗辛包括坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体 或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体的可药用盐中的一种。坦索罗辛 可与广泛的无机或有机酸或碱形成药学上允许的酸或碱加成盐,可以与盐酸、硫酸、磷酸 等无机酸,富马酸、苹果酸、柠檬酸和琥珀酸等有机酸,钠、钾等碱金属,钙、镁等碱土 金属形成盐,应当理解,除特别指明外,不论所用盐形式为何,本文中提及的坦索罗辛剂 量均为相当于坦索罗辛游离碱的对等物。本发明优选坦索罗辛盐酸盐。在本发明中,坦索 罗辛的药用剂量为0.02mg~1.2mg,坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的剂量相当 于0.02mg~1.2mg的坦索罗辛,坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的 可药用酸或碱加成盐的剂量相当于0.02mg~1.2mg的坦索罗辛。

太阳城集团本发明中所述的钙拮抗剂选自氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、 尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、 地尔硫卓、维拉帕米中的一种。其中优选氨氯地平或硝苯地平。氨氯地平可药用酸加成盐 优选氨氯地平苯磺酸盐。

太阳城集团在本发明提供的药物组合物,钙拮抗剂的含量分别为:氨氯地平(2mg~10mg/日)、硝 苯地平(2mg~120mg/日)、尼莫地平(10mg~240mg/日)、尼卡地平(5mg~120mg/日)、拉 西地平(1mg~8mg/日)、尼索地平(2mg~30mg/日)、尼群地平(2mg~40mg/日)、非洛地 平(2mg~30mg/日)、尼伐地平(1mg~8mg/日)、伊拉地平(1mg~40mg/日)、巴尼地平 (2mg~15mg/日)、西尼地平(1mg~10mg/日)、依福地平(10mg~80mg/日)、乐卡地平 (5mg~20mg/日)、尼鲁地平(20mg~120mg/日)、地尔硫卓(5mg~360mg/日)、维拉帕米 (2mg~840mg/日),上述物质的活性代谢产物或盐类含量与上述物质含量等同。

太阳城集团本发明提供的药物组合物中,钙拮抗剂优选为氨氯地平。氨氯地平的剂量为常规的可 药用剂量,优选2mg~10mg;坦索罗辛的剂量为0.02mg~1.2mg,优选0.1mg~0.8mg。

太阳城集团本发明提供的药物组合物中,钙拮抗剂优选为硝苯地平。硝苯地平的剂量为常规的可 药用剂量,优选5mg~30mg;坦索罗辛的剂量为0.02mg~1.2mg,优选0.1mg~0.8mg。

术语“药用剂量”是本领域的常用术语,是指为达到有效控制或治疗疾病目的,临床 医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。应当理解本发明提供的药物 药用剂量不是对本发明的限制,而是对本发明的优选,通常情况下,在该剂量优选范围内, 该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。作为公开的常识,钙拮抗剂的药用剂量是现 有技术,每个药物具体的剂量,可以参考药学常用参考书,例如《新编药物学》、《新编医 院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临 床应用手册》、《新编临床用药手册》等。应当理解,现有技术中,人类药用剂量或药用剂 量范围可与哺乳动物,如大鼠、小鼠等,进行换算以得出适合相应动物适用的药用剂量或 剂量范围。

本发明提供的药物组合物,其给药途径优选经口给药。然而,它们也适合于其他给药 途径,如胃肠外、舌下、透皮给药。

本发明制剂可以每天服用一次或两次,或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日 服用一次。其中优选每日服用一次。

太阳城集团根据本发明,药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分,其中一个活性成分 来自于坦索罗辛,另一个活性成分来自钙拮抗剂中的一种。本药物组合物的药剂可按照常 规方法用适用于经口或非经口的有机或无机载体、赋型剂及其他添加剂配制成口服固体制 剂、口服液体制剂或注射剂。较佳为患者自己容易服用,且保存和携带方便的口服固体制 剂,具体为片剂、粉剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂、丸剂等。该药物组合物的剂型包括但 不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔 型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟 释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有 微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、粉剂、锭剂、栓剂、可复制粉剂或液体剂如口服 或无菌胃肠外溶液或悬浮液、膜剂或贴剂,应该特别指出的是,将坦索罗辛和钙拮抗剂制 成片剂或胶囊,特别是持续释放的缓释制剂。缓释制剂可用公知的方法制成片剂、颗粒剂、 细粒剂、胶囊剂。按照常规方法制成的片剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂包以油脂类、聚乙 二醇脂肪酸酯、羟丙基纤维素等制成缓释制剂。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成普通口服制剂,包括普通片剂、 普通胶囊、颗粒剂等,制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制 剂的赋形剂和辅药,如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、 氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物,属于本领域常识。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成缓释片剂,包括赋形剂和辅料等。 所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙 烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起 缓释作用的辅料,羟丙甲基纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种 规格的美多秀(Methocel),乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品,聚丙烯 酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。上 述的辅料为致孔剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、发泡 剂、助漂剂、溶剂或其他辅料。致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等; 粘合剂可采用乙醇-水溶液;润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等;增 溶剂可采用酒石酸、柠檬酸等;乳化剂可采用span80\span85等;膜材料可采用聚乙烯醇、 羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等;发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳 酸氢钠等;助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等;溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成控释制剂,包括活性药物及起控 释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和 /或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/ 或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载 体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、 抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、 乙基纤维素、羟丙基纤维素,甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等;助渗剂可采用氯化钠、乳 糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等;增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等;粘合 剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素,乙基纤维素, 淀粉浆,阿拉伯胶,明胶,蔗糖,聚乙烯醇等;润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的 乙醇-水溶液;润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等;着色剂可采用胭 脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、氧化铁红、氧化铁黄等天然色素和合成色素等等; 致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等;膜材料可采用 醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚 邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等;溶剂可采用丙酮、无水乙 醇、乙醇、水等。

该组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等; 包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基 甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处 理琼脂、甘露醇、乳糖、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、 柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。

太阳城集团该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成肠溶片或肠溶胶囊等,包括赋形 剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八 酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种 物质的组合物,肠溶包衣材料包括:虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲 基纤维素,以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯 二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖 麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000) 等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成延迟释放片或定时(位)释放 片,包括赋形剂和辅料。所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲 基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十 八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的 一种或几种物质的组合物,起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括:虫胶、醋酸纤 维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲 基纤维素、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯 二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖 麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000) 等多种药剂学辅料。

太阳城集团该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成缓释胶囊、控释胶囊,含有微丸 或小片的胶囊,含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等,包括赋形剂和辅料。所述的赋形剂 和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂 类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、糖粉、葡 萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物,包衣材料包 括:虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸 树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、 琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘 油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基 柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、 PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体,可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂、 注射剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成 药用制剂的赋形剂和辅料,如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯 吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等,以 及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料,聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保 护膜等的一种或几种物质的组合物。

术语可药用载体或赋形剂是指在本领域已知的可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂 或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的,而且作为 药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编,第二版,美 国药学会、华盛顿和药学出版社,伦敦出版,1994年)编辑了可药用载体和赋形剂,特别 是乳糖、淀粉、纤维素衍生物等,以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。 本发明中所述的赋形剂和辅料包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲 基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十 八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸 钠等的一种或几种物质的组合物。应理解,制作过程中所用的药用辅料和制备方法都是本 领域技术人员公知和熟悉的。

人们可以认识到,本发明提供的药物组合物中的化合物可以在同一种药物制剂中或者 在不同的药物制剂中给药,也可以同时或者相继施与患病个体。若是相继施与患病个体, 则第二种(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合应用带来的有益效果 的损失。在说明书联合用药的最低要求是这种联合用药应当是为了得到活性成分联合应用 的有效作用带来的好处而进行联合应用的。进一步应该说明的是,本发明药物组合物的组 合方式是指将坦索罗辛和钙拮抗剂中的一种添加适当的药物辅料制成复方制剂或分别制 成中间体药物后混合或组合。若是同时施与患病个体,组合物中的化合物可以混合存在于 同一个药物制剂形式中,也可以以同样的制剂形式分别独立存在。

太阳城集团本发明中的药物组合物可以变通的以“药盒”的形式存在。“药盒”是一种盒状容器, 内置一种或多种剂量形式的药物组合,及其使用说明书。“药盒”更适用于个体化用药。 本发明提供的“药盒”,它含有药用剂量的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛 药用前体或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用前体的可药用盐中的一种和 药用剂量的钙拮抗剂及可药用载体或赋形剂。其中,坦索罗辛可药用盐优选坦索罗辛盐酸 盐,钙拮抗剂优选氨氯地平、硝苯地平及其代谢产物或盐类中的一种。其中,氨氯地平可 药用酸加成盐优选氨氯地平苯磺酸盐。从给药途径、疾病症状、给药对象的年龄、性别等 考虑,根据各自的情况决定坦索罗辛或其药学上允许的盐的给药量。对于盐酸坦索罗辛而 言,通常口服给药时,每个成人有效成分约0.1mg~0.8mg/天,最好为0.2mg~0.4mg/天,一 天一次,饭后口服。钙拮抗剂的剂量为临床上的有效治疗量。在本发明中,坦索罗辛的药 用剂量为0.02mg~1.2mg,坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的剂量相当于 0.02mg~1.2mg的坦索罗辛,坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的可药 用酸或碱加成盐的剂量相当于0.02mg~1.2mg的坦索罗辛;钙拮抗剂的药用剂量为药学可 接收的剂量。其中,坦索罗辛的剂量优选为0.1mg~0.8mg。

本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用,最佳的以同时使用。上述同时使 用包括以固定组合使用和非固定组合使用,最佳的以固定组合使用。

本发明还涉及该药物组合物在制备治疗高血压或/和与前列腺增生相关的疾病的药物 中的用途。本发明提供的药物组合物对于血压控制和与前列腺增生相关疾病的症状控制有 明显的疗效,并且对于二者有显著的协同作用,同时并不增加二药单用时的副作用,患者 医从性好。其中,坦索罗辛可药用盐优选坦索罗辛盐酸盐;钙拮抗剂选自氨氯地平、硝苯 地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊 拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、地尔硫卓、维拉帕米及其代谢产物或盐类中的 一种。其中优选氨氯地平、硝苯地平及其代谢产物或盐类中的一种。氨氯地平可药用酸加 成盐优选氨氯地平苯磺酸盐。本发明中钙拮抗剂的剂量为药学可接受的剂量,本发明中坦 索罗辛的剂量为0.02mg~1.2mg,坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的剂量相当于 0.02mg~1.2mg的坦索罗辛,坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物或坦索罗辛药用前体的可药 用酸或碱加成盐的剂量相当于0.02mg~1.2mg的坦索罗辛。坦索罗辛的剂量优选 0.1mg~0.8mg。

应该理解如前所述高血压和与前列腺增生相关疾病具有相关性,因而本文中提到的患 有高血压和与前列腺增生相关疾病是指一个患有高血压的患病个体同时患有与前列腺增 生相关疾病或一个患有与前列腺增生相关疾病的患病个体同时患有高血压,也就是说高血 压和与前列腺增生相关疾病这两种病症同时存在于同一患病个体(尤其是老年男性人类患 者)身上,其中一种病症的产生可能是由于其中另一种病症诱导的,也可能是由不同的因 素分别诱导的两种病症同时存在于同一患病个体。制备治疗同时存在于同一患病个体的高 血压和与前列腺增生相关疾病药物的应用是本专利申请的组合物的第二个用途,进一步说 明的是,该用途不应当限于字面的表述,凡是使用本发明提供的组合物治疗同一患病个体 同时存在的高血压和BPH病症就可以视作本发明提供的药物组合物的用途之一。

太阳城集团当在此使用时,“患病个体”是指已经患有某种疾病的拥有生命的个体的一种描述,尤 其指哺乳动物,特别指人类。

太阳城集团当在此使用时,“与前列腺增生相关疾病”包括前列腺增生、与前驱前列腺增生相关的 疾病、与前列腺增生本身相关的疾病、前列腺增生的并发症、前列腺增生手术后并发症、 以及由于单纯不稳定性膀胱、逼尿肌受损、非前列腺梗阻和神经性病变表现出的良性前列 腺增生的有关症状、神经性膀胱、下尿路综合征、非前列腺增生疾病导致的尿路梗阻症状。 “与前列腺增生相关的疾病”尤其指良性前列腺增生、伴有尿路梗阻的前列腺增生、伴有 尿频尿急尿失禁等储尿期症状的前列腺增生、前列腺增生手术后并发症。前列腺增生手 术后并发症包括:术后排尿困难、术后尿频、术后尿路梗阻相关症状。下尿路综合征包括 由于前列腺增生并发的排尿困难症状,脊髓损失、脑血管意外、帕金森病、神经系统的先 天性畸形、周围神经病变等所致的神经源性膀胱以及女性尿道综合征。

太阳城集团为避免疑问,在此给出药学上可接受形式的药物组合物中各药物化合物组分的标量(包 括mg量和重量%量)时,所指的标量为参照药物组合物中各药物化合物组分的本身的量。

本发明的有益效果:

本发明提供了一种含有药用剂量的坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物、坦索罗辛药用 前体或坦索罗辛、坦索罗辛活性代谢产物和坦索罗辛药用前体的可药用酸加成盐中的一种 和药用剂量的钙拮抗剂及其活性代谢产物或盐类中的一种以及可药用载体或赋形剂的药 物组合物。坦索罗辛和钙拮抗剂的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单加和, 而是导致高血压状态的明显改善,同时,对于与前列腺增生相关疾病尤其是伴发下尿路综 合征的症状缓解显著,尤其适用于同时并发高血压和与前列腺增生相关疾病的患者。该药 物组合物可以提高钙拮抗剂的疗效,降低钙拮抗剂的毒副反应,增强坦索罗辛对于与前列 腺增生相关疾病尤其是伴发下尿路综合征的疗效,使患者服用方便,降低医疗费用。也就 是说,坦索罗辛和钙拮抗剂联合给药取得了协同效果,同时并不增加单药分别给药时的副 作用,使患者的依从性增加。

本发明提供的药用组合物克服了钙拮抗剂单药应用对于血压控制效果欠佳的不足,并 且没有增加钙拮抗剂单药应用时的不良反应,该药物组合物能够协同发挥降压作用;

1.本发明提供的药用组合物克服了坦索罗辛单药应用时对于与前列腺增生相关疾病 症状控制效果欠佳的不足,并且没有增加坦索罗辛单药应用时的不良反应,该药 物组合物能够协同发挥治疗前列腺增生的作用,尤其适用于伴发下尿路综合征的 前列腺增生;

2.本发明提供的药用组合物改变了没有有效药物同时治疗并发高血压和与前列腺增 生相关疾病的患病个体的高血压和与前列腺增生相关疾病的两种症状的现状,为 上述两种症状的同时治疗提供了一种方便有效的治疗药物;

太阳城集团3.本发明提供的药物组合物适用于伴有轻度或中度肾功损坏、心动过缓或心功不全、 高血糖、动脉粥样硬化等并发症状中的一种或几种的生命患病体;

4.本发明提供的药物组合物优选制成一种每日服用一次的复方药物制剂,不需要特 定的生产设备,生产工艺简单,生产成本较低;

5.本发明提供的药物组合物制成的复方制剂具有提高患者依从性的优点。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明,并非对本发明的限定,凡依照本发明 内容进行的任何本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

下列实施例说明本发明,但不以任何方式限制本发明。以下药物制剂实施例的制剂过 程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述,凡含有本发明提供的药物组合 物的制剂方法,均属于本发明的保护范围。可以根据常规方法,在标准参考书如药物制剂 常用参考书:《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》,中国药典, 英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.),Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦,The Pharmaceutical Press),Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)中描述的方法制备和配制本发明的药物组合物。

实施例1制备含有0.2mg坦索罗辛和5mg氨氯地平的复方坦索罗辛氨氯地平片

配方:

        坦索罗辛                0.2mg

        氨氯地平                5mg

太阳城集团        乳糖                    50g

太阳城集团        微晶纤维素              30g

        羟丙基纤维素            20g

        羧甲基淀粉钠            30g

太阳城集团        硬脂酸镁                1g

        其他                    适量

制备方法:将含有0.2mg坦索罗辛(使用盐酸坦索罗辛,其用量按照盐酸坦索罗辛的 分子量和坦索罗辛的分子量换算成含有0.2mg坦索罗辛的盐酸坦索罗辛的量)、5mg氨氯 地平(使用苯磺酸氨氯地平,其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量换 算成含有5mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、50g乳糖、30g微晶纤维素和20g羟丙基 纤维素粉碎,干燥,过筛后采用等量递加法混合,用10%聚维酮乙醇溶液制成软材,制粒、 干燥、整粒,将含水量为3%左右的颗粒与硬脂酸镁混合均匀,用压片机压制成片。制备 过程中保证避光操作,尤其是制粒过程;干燥温度保持在40℃以下,湿度保持在60%以 下。制成的复方片剂中每片含坦索罗辛0.2mg、氨氯地平5mg的复方坦索罗辛氨氯地平片, 其质量比为0.2∶5。但在此使用时,“其他”成分包括制备常规片剂所需的辅料,包括药物 载体、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、避光剂等,为本领域公认 技术。

实施例2~实施例6制备含有不同剂量配比的坦索罗辛和氨氯地平的复方坦索罗辛氨氯地 平片

太阳城集团制备方法与实施例1相同,按照表1所示配方获得的粒子制成片剂。

                       表1含有不同剂量配比的复方坦索罗辛氨氯地平片  配方   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6  坦索罗辛   0.4mg   0.02mg   0.8mg   0.1mg   0.2mg  氨氯地平   5mg   1.0mg   5mg   2mg   3mg  乳糖   50g   50g   50g   50g   50g  微晶纤维素   30g   30g   30g   30g   30g  羟丙基纤维素   20g   20g   20g   20g   20g  羧甲基淀粉钠   30g   30g   30g   30g   30g  硬脂酸镁   1g   1g   1g   1g   1g  其他   适量   适量   适量   适量   适量  质量比(坦索罗  辛∶氨氯地平)   0.4∶5   0.02∶1   0.8∶5   0.1∶2   0.2∶3

实施例2制成的复方坦索罗辛氨氯地平片剂中每片含坦索罗辛0.4mg、氨氯地平5mg, 其质量比为0.4∶5。

实施例3制成的复方坦索罗辛氨氯地平片剂中每片含坦索罗辛0.02mg、氨氯地平 1.0mg,其质量比为0.02∶1。

实施例4制成的复方坦索罗辛氨氯地平片剂中每片含有坦索罗辛0.8mg、氨氯地平 5mg,其质量比为:0.8∶5。

实施例5制成的复方坦索罗辛氨氯地平片剂中每片含有坦索罗辛0.1mg、氨氯地平 2mg,其质量比为:0.1∶2

实施例6制成的复方坦索罗辛氨氯地平片剂中每片含有坦索罗辛0.2mg、氨氯地平 3mg,其质量比为:0.2∶3

实施例7制备含有0.1mg坦索罗辛和5mg硝苯地平的复方坦索罗辛硝苯地平片

配方:

太阳城集团    坦索罗辛            0.1mg

    硝苯地平                5mg

太阳城集团    乳糖                    50g

    微晶纤维素              30g

太阳城集团    羟丙基纤维素            20g

    羧甲基淀粉钠            30g

太阳城集团    硬脂酸镁                1g

    其他                    适量

制备方法与实施例1相同。制成的复方片剂中每片含有坦索罗辛0.2mg、硝苯地平3mg, 其质量比为:0.1∶5。

太阳城集团实施例8制备含有0.2mg坦索罗辛和5mg氨氯地平的复方坦索罗辛氨氯地平胶囊

配方:

太阳城集团    坦索罗辛                0.2mg

太阳城集团    氨氯地平                5mg

    微晶纤维素              15g

太阳城集团    淀粉                    35g

太阳城集团    羧甲基淀粉钠            20g

    其他                    适量

制备方法:含有0.2mg坦索罗辛(使用盐酸坦索罗辛,其用量按照盐酸坦索罗辛的分 子量和坦索罗辛的分子量换算成含有0.2mg坦索罗辛的盐酸坦索罗辛的量)、5mg氨氯地 平(使用苯磺酸氨氯地平,其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量换算 成含有5mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)、15g维晶纤维素、35g淀粉粉碎后均匀混合, 与聚维酮水溶液混合制成软材后制粒、干燥、整粒后加入硬脂酸镁混合均匀,按常规方法 灌装胶囊。每个胶囊含坦索罗辛和氨氯地平各0.2mg和5mg,其质量配比为0.2∶3。

太阳城集团实施例9制备含有0.2mg坦索罗辛和10mg硝苯地平的复方坦索罗辛硝苯地平胶囊

配方:

太阳城集团    坦索罗辛                0.2mg

    硝苯地平                10mg

    微晶纤维素              15g

    淀粉                    35g

    羧甲基淀粉钠            20g

太阳城集团    其他                适量

制备方法同实施例7。每个胶囊含坦索罗辛和硝苯地平各0.2mg和10mg,其质量配比 为0.2∶10。

实施例10制备含有0.2mg坦索罗辛和5mg氨氯地平的复方坦索罗辛氨氯地平缓释胶囊

1)含药量:

坦索罗辛:0.2mg(使用盐酸坦索罗辛,其用量按照盐酸坦索罗辛的分子量和坦索罗辛 的分子量换算成含有0.2mg坦索罗辛的盐酸坦索罗辛的量)

氨氯地平:5mg(使用苯磺酸氨氯地平,其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯 地平的分子量换算成含有5mg氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的量)

太阳城集团2)制备空白丸芯:称取微晶纤维素500g置离心包衣造粒机内,以蒸馏水为粘合剂, 按下列参数开动离心包衣造粒机:主机转速200r·min-1,鼓风流量400L·min-1,喷气压力 0.1~0.3MPa,喷气流量15~20L·min-1,喷浆流量随造粒太阳城集团而变化,调节喷浆泵转速为 50r·min-1,持续5min,再减小喷浆流量至20r·min-1,直至微晶纤维素呈絮状流动状态, 至起模长大成目标丸核,抛光。开启出料口,取出成品,室温晾至近干,再于60℃烘干 2h,筛分选取适宜空白丸核。

3)制备含药丸芯:用离心造粒法制备含药微丸。空白微丸为母核,蒸馏水为粘合剂, 采用粉末层积法进行实验。以十二烷基磺酸钠(SDS)为表面活性剂,坦索罗辛含量占混 合粉末总量的80%。固定主机转速200r·min-1,喷气流量~20L·min-1,喷气压力0.1~0.3 MPa,鼓风流量400L·min-1,喷浆泵转速16r·min-1,供粉速度8r·min-1。形成的微丸在锅 中抛光4min,取出成品,自然阴干,再于40℃烘干,筛分即得含药丸芯。

太阳城集团4)含药丸芯的包衣:

包衣配方1:

    含药丸芯                20克

    NE30D                   15g

太阳城集团    滑石粉                  2g

    SDS                     0.06g

太阳城集团    水                      12ml

包衣液的配制:将滑石粉及SDS加入水中混匀。按上述包衣液处方进行包衣,包衣工 艺条件如下:鼓风流量通过鼓风机选择频率为40Hz,喷气压力0.1Mpa,将恒流泵转速调 节为0.8~1.2ml·min-1,包衣温度约为25℃。

包衣配方2:

    含药丸芯            20克

    RS30D               6g

    滑石粉              0.8g

    PEG6000             0.1g

太阳城集团    TEC                 0.3g

    SDS                 0.01g

    水                  10ml

包衣液的配制:将PEG6000加入水中,然后加入滑石粉及其他添加剂,搅拌10分钟 搅匀。经80目过筛。在包衣过程中持续搅拌。

5)按照处方量的氨氯地平和淀粉,将两者混合均匀,用10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇 溶液制备软材,40度烘干,整粒,加入1%的硬脂酸镁,得到氨氯地平的颗粒。

氨氯地平颗粒的处方如下:

太阳城集团    氨氯地平            5mg

太阳城集团    淀粉                20mg

太阳城集团    硬脂酸镁            1%

    10%聚乙烯吡咯烷酮  适量

6)按照处方量的药物,在胶囊中装入坦索罗辛微丸和氨氯地平药物颗粒,即得含有 0.2mg坦索罗辛和5mg氨氯地平的复方坦索罗辛氨氯地平缓释胶囊。

实施例11~实施例15制备含有不同剂量配比的坦索罗辛和氨氯地平的复方坦索罗辛氨氯 地平缓释胶囊

制备方法与实施例10相同,按照表2所示配方获得的粒子制成片剂。

太阳城集团           表2含有不同剂量配比的复方坦索罗辛氨氯地平缓释胶囊   实施例编号   坦索罗辛(mg)   氨氯地平(mg)   质量比(坦索罗辛∶氨氯地平)   11   0.4   5   0.4∶5   12   0.02   1   0.02∶1   13   0.8   5   0.8∶5   14   0.1   2   0.1∶2   15   0.2   3   0.2∶3

实施例11制成的复方坦索罗辛氨氯地平缓释胶囊中每个胶囊中含有坦索罗辛0.4mg、 氨氯地平15mg,其质量比为0.4∶5。

实施例12制成的复方坦索罗辛氨氯地平缓释胶囊中每个胶囊中含有坦索罗辛0.02mg、 氨氯地平1.0mg,其质量比为0.02∶1。

实施例13制成的复方坦索罗辛氨氯地平缓释胶囊中每个胶囊中含有坦索罗辛0.8mg、 氨氯地平5mg,其质量比为:0.8∶5。

实施例14制成的复方坦索罗辛氨氯地平缓释胶囊中每个胶囊中含有坦索罗辛0.1mg、 氨氯地平2mg,其质量比为:0.1∶2。

实施例15制成的复方坦索罗辛氨氯地平缓释胶囊中每个胶囊中含有坦索罗辛0.2mg、 氨氯地平3mg,其质量比为:0.2∶3。

实施例16制备含有0.1mg坦索罗辛和10mg硝苯地平的复方坦索罗辛硝苯地平缓释胶囊 制备方法同实施例10。每个缓释胶囊含有0.1mg坦索罗辛和10mg硝苯地平,其质量 比为0.1∶10。

实施例17制备含有0.2mg坦索罗辛和5mg氨氯地平的复方坦索罗辛氨氯地平缓释双层片 剂

坦索罗辛缓释片层组成:

    坦索罗辛            0.2mg

太阳城集团    HPMC K4M            30mg

    微晶纤维素          40mg

太阳城集团    乳糖                20mg

太阳城集团    硬脂酸镁            1%

氨氯地平普通片层组成:

太阳城集团    氨氯地平            5mg

    淀粉                20mg

太阳城集团    羧甲基淀粉钠        20mg

太阳城集团    磷酸氢钙            40mg

太阳城集团    硬脂酸镁            1%

制备方法:

太阳城集团(1)坦索罗辛缓释层:将坦索罗辛过80目筛,并按处方量取辅料,按照等量递加法 混合均匀,用10%PVP无水乙醇溶液制粒,用20目筛制粒,于60℃干燥2小时,用18 目筛整粒,然后加入硬酯酸镁,进行中间体检验,得到颗粒A。

(2)氨氯地平普通片层:取3mg氨氯地平,按照处方通过等量递加法分别加入淀粉、 羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙,均匀混合,用5%聚维酮K29/30-无水乙醇溶液制成软材,20 目筛制粒,40℃干燥约2h,18目筛整粒,加入硬脂酸镁,控制颗粒的含水量为2%-3%, 得到颗粒B;

(3)双层片制备方法:将上述制备好的坦索罗辛和氨氯地平颗粒分别装入饲料斗中, 用压片机压制成双层片。制成的片剂需避光,并用硬铝泡罩包装。制成的复方片剂中每片 含坦索罗辛0.2mg、氨氯地平5mg,其质量比为0.2∶5。

实施例18制备含有0.1mg坦索罗辛和20mg硝苯地平的复方坦索罗辛硝苯地平缓释双层 片剂

制备方法同实施例17。每个缓释双层片中含有0.1mg坦索罗辛和20mg硝苯地平,其 质量比为0.2∶20。

实施例19制备含有5.2mg活性成分的复方坦索罗辛氨氯地平控释胶囊(每粒胶囊中含有 氨氯地平普通片和坦索罗辛渗透泵控释片)

氨氯地平普通片层的组成:

    氨氯地平                5mg

    淀粉                    20mg

太阳城集团    羧甲基淀粉钠            20mg

    磷酸氢钙                40mg

    硬脂酸镁                1%

太阳城集团坦索罗辛渗透泵控释片的组成:

1、片芯组成

(1)含药层:

太阳城集团    坦索罗辛                0.2mg

太阳城集团    聚氧乙烯                90g

    滑石粉                  0.8g

太阳城集团    氧化铁黄                0.2g

    硬脂酸镁                1g

太阳城集团(2)助推层的组成:

太阳城集团    聚氧乙烯                50g

    羟丙甲纤维素            5g

太阳城集团    氯化钠                20g

    聚维酮(K30)           20g

太阳城集团    硬脂酸镁              1g

2、半透膜包衣液组成(每1000片用)

太阳城集团    醋酸纤维素            22.5g

    聚乙二醇(PEG4000)     1.0g

太阳城集团    丙酮:水              805ml

太阳城集团3、防潮包衣液组成

    羟丙甲纤维素          20g

太阳城集团    1,2-丙二醇           10ml

    滑石粉                10g

太阳城集团    二氧化钛              10g

太阳城集团    乙醇:水              500ml

制备工艺

1.含药层:将坦索罗辛和聚氧乙烯混合均匀,加入10%聚维酮溶液制软材,用20目 筛制粒,于40℃干燥12小时,用18目筛整粒,然后加入硬脂酸镁混合均匀,得颗粒A, 测定颗粒A的坦索罗辛含量后,备用。

2.助推层:将过60目筛的聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、聚维酮K30和氧 化铁红按处方量混合均匀,加入10%聚维酮溶液制软材,用20目筛制粒,于40℃干燥12 小时,用18目筛整粒,然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀,得颗粒B,备用。

3.压片与包衣:用上述A、B颗粒压制双层片心后,用半透膜包衣液进行包衣,包衣 后的产品在40℃下干燥48小时,然后在片剂的黄色含药层表面打成0.8mm的小孔,最后 用防潮包衣液进行包衣,再于40℃下干燥12小时,即得坦索罗辛控释片。

太阳城集团4.将坦索罗辛控释片与氨氯地平普通片装入胶囊即得复方坦索罗辛氨氯地平控释胶 囊。

太阳城集团实施例20制备含有30.2mg活性成分的复方坦索罗辛硝苯地平控释胶囊(每粒胶囊中含有 坦索罗辛和硝苯地平渗透泵控释片)

制备方法同实施例19。其中含药层中包括硝苯地平。每个控释胶囊中含有0.2mg坦索 罗辛和30mg硝苯地平,其质量比为0.2∶30。

实施例21含有坦索罗辛氨氯地平的药物组合物对自发性高血压大鼠的协同降压作用

太阳城集团将雄性自发性高血压大鼠随机分组,按照表3、4中显示的剂量连续2周每天灌胃给药。 以鼠尾动脉血压仪分别测定第1天给药后2小时、4小时、24小时自发性高血压大鼠收缩 期尾动脉血压,测定第7、14天给药后4小时的大鼠收缩期尾动脉血压,以及测定停药后 24、48、72小时的大鼠收缩期尾动脉血压。每组10只大鼠测得的收缩压以平均值±标准 差(X±S)表示。统计学采用t检验。坦索罗辛是盐酸坦索罗辛,购自山之内制药株式 会社;氨氯地平是苯磺酸氨氯地平,购自辉瑞制药有限公司(中国大连)。

结果:

太阳城集团表3含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的药物组合物

连续2周灌胃给药,对自发性高血压大鼠收缩压的影响( X±S,n=10)   组别                           给药后收缩压(mmHg)   2h   4h   24h   模型组   181.3±12.1   183.2+7.9   182.8±11.2   坦索罗辛(0.02mg/kg)+   氨氯地平(0.5mg/kg)   143.1±4.5**ab   121.3±12.5**ab   127.2+5.9**ab   氨氯地平(0.5mg/kg)   168.5+7.9**   153.9+12.4**   144.5±11.2*   坦索罗辛(0.02mg/kg)   172.4±6.7**   163.2±9.3**   171.8±11.5

*P<0.05,与模型组比较;**P<0.01,与模型组比较;aP<0.01,与氨氯地平(0.5mg/kg)组比较;bP <0.01,与坦索罗辛(0.02mg/kg)组比较。

表4含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的药物组合物

太阳城集团连续2周灌胃给药,对自发性高血压大鼠收缩压的影响( X±S,n=10)   组别         给药后收缩压(mmHg)                       停药后收缩压(mmHg)   7d   14d   24h   48h   72h   模型组   180.2+8.1   188.6+10.4   185.6+18.6   183.3+10.8   184.3±15.9   坦索罗辛(0.02mg/kg)+   氨氯地平(0.5mg/kg)   119.6±14.7**ab  123.7±11.8**ab  131.8±12.3**ab  136.0±5.8**ab  151.0±6.8**  氨氯地平(0.5mg/kg)   138.8+13.4**  136.4±8.3**  147.1±12.3**  151.0±12.5**  167.0+8.3**  坦索罗辛(0.02mg/kg)   162.0±12.7**  165.7+7.4**  1692+13.7**  179.8+11.7   189.0±15.0

太阳城集团**P<0.01,与模型组比较;aP<0.01,与氨氯地平(0.5mg/kg)组比较;bP<0.01,与坦索罗辛(0.02mg/kg) 组比较。

表3、4得到的结果非常清楚地表明将含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg) 的药物组合物对于自发性高血压大鼠给药2、4、24小时、以及给药第7、14天灌胃给药 后4小时与坦索罗辛(0.02mg/kg)或氨氯地平(0.5mg/kg)组的降压效果相比有显著性差 异,含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的药物组合物组降压作用显著强于 坦索罗辛(0.02mg/kg)组和氨氯地平(0.5mg/kg)组,表明含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨 氯地平(0.5mg/kg)的药物组合物具有令人惊奇的降压作用。停药后24、48、72小时,服 用含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的药物组合物的大鼠血压仍然显著低 于坦索罗辛(0.02mg/kg)组和氨氯地平(0.5mg/kg)组,表明含有坦索罗辛(0.02mg/kg) 氨氯地平(0.5mg/kg)的药物组合物降压作用维持太阳城集团显著延长。

实施例22含有坦索罗辛氨氯地平的药物组合物与其他药物组合物降压作用的比较

太阳城集团参照美国专利4925837提供的方法,将雄性自发性高血压大鼠随机分组,按照表5 中显示的剂量灌胃给药。分别测定连续给药第14天给药后4小时、以及停药后第24 小时的大鼠收缩期鼠尾动脉血压。每组10只大鼠测得的收缩压以平均值±标准差 (X±S)表示。统计学检验方法采用t检验。

下述药物组合物中各药物购自:

太阳城集团坦索罗辛:日本山之内制药株式会社

太阳城集团特拉唑嗪:浙江黄岩延年褪黑色素有限公司。

太阳城集团氨氯地平:辉瑞制药有限公司(中国大连)。

太阳城集团多沙唑嗪:浙江黄岩延年褪黑色素有限公司。

太阳城集团硝苯地平:浙江泰利森药业有限公司。

哌唑嗪:白求恩医科大学制药厂。

阿芙唑嗪:杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司。

太阳城集团地尔硫卓:山东省医药工业研究所。

表5含有坦索罗辛氨氯地平的药物组合物与其他药物组合物

对自发性大鼠收缩期动脉血压(mmHg)的作用比较( X±S,n=10)   组别   第14天收缩压(mmHg)   停药24小时收缩压(mmHg)   模型组   1813±11.7   179.7±15.8   坦索罗辛(0.02mg/kg)+氨氯地平(0.5mg/kg)   104.3±10.9*▲  120.3±4.1*▲  氨氯地平(0.5mg/kg)+特拉唑嗪(0.1mg/kg)   121.2±11.7*  136.4±8.1*  氨氯地平(0.5mg/kg)+多沙唑嗪(0.2mg/kg)   130.2±9.4*  150.6±7.8*  硝苯地平(1mg/kg)+哌唑嗪(0.1mg/kg)   136.2±14.8*  170.6±14.8

太阳城集团  硝苯地平(1mg/kg)+多沙唑嗪(0.2mg/kg)   142.0±14.3*  169.8±10.9   硝苯地平(1mg/kg)+特拉唑嗪(0.2mg/kg)   144.2±7.9*  176.4±8.3   阿芙唑嗪(0.3mg/kg)+硝苯地平(1mg/kg)   141.2±8.3*  169.0±11.0   地尔硫卓(12.5mg/kg)+哌唑嗪(0.3mg/kg)   138.2±9.4*  182.0±12.0   地尔硫卓(0.3mg/kg)+特拉唑嗪(0.5mg/kg)   143.8±14.8*   174.4±6.7   地尔硫卓(12.5mg/kg)+阿芙唑嗪(1mg/kg)   153.6±8.8*  172+13.1

*P<0.01,与模型组相比;▲P<0.01,与其它药物复方组相比

由表5得到的结果非常清楚地表明含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg) 的药物组合物连续给药第14天以及停药后24小时的降压效果与其它药物组合物相比,有 令人惊奇的区别,具有显著性的统计学意义。说明含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平 (0.5mg/kg)的药物组合物优于现有的上述药物组合物。

实施例23含有坦索罗辛氨氯地平的药物组合物对前列腺增生大鼠的治疗作用

雄性大鼠,戊巴比妥钠麻醉后,在无菌条件下手术切除双侧睾丸7天后,每只大鼠皮 下注射溶解于橄榄油的丙酸睾丸素注射液(0.5mg/天)28天,制造BPH及BPH伴发的排尿 障碍大鼠模型,按照表6中显示的剂量连续14天灌胃给药。于给药第14天检测大鼠 膀胱内压力、大鼠膀胱容量,于给药第14天称量大鼠体重后,处死大鼠,分离大鼠前 列腺,并称量前列腺湿重。前列腺增生以前列腺PI值【前列腺湿重(mg)/体重(100g)】 及膀胱内压力为增生指标,排尿障碍以膀胱内压力和膀胱容量为监测指标。每组10只大 鼠测得的上述结果以(平均值±标准差)( X±S)表示,统计学检验方法采用t检验。

表6含有坦索罗辛氨氯地平的药物组合物对前列腺增生尤其伴有

排尿障碍的前列腺增生大鼠的治疗作用( X±S,n=10)   组别   前列腺PI   膀胱内压力(KPa)   膀胱容量(mL)   对照组   195±24   0.47±0.08   0.26±0.09   模型组   348±41▲   1.44±0.25▲   0.53±0.11▲   坦索罗辛(0.02mg/kg)   +氨氯地平(0.5mg/kg)   313±51   0.48±0.07*ab  0.24±0.03*ab   氨氯地平(0.5mg/kg)   345±31   1.46±0.18   0.51±0.09   坦索罗辛(0.02mg/kg)   328±43   0.65±0.14*   0.30±0.03*

表注:前列腺PI=前列腺湿重(mg)/体重(100g)

太阳城集团▲p<0.01与对照组相比;*p<0.01与模型组相比;ap<0.05与氨氯地平(0.5mg/kg)组相比;bp<0.05 与坦索罗辛(0.02mg/kg)组相比

太阳城集团表6得到的结果清楚地显示含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的药 物组合物组显著改善BPH大鼠的症状,并有减轻前列腺增生的作用,其治疗的作用显著优 于单用坦索罗辛(0.02mg/kg)组和单用氨氯地平(0.5mg/kg)组,并且产生了协同作用。

实施例24含有坦索罗辛氨氯地平的药物组合物对并发BPH和高血压的大鼠的治疗作用

雄性自发性高血压大鼠,戊巴比妥钠麻醉后,在无菌条件下手术切除双侧睾丸7天后, 每只大鼠皮下注射溶解于橄榄油的丙酸睾丸素注射液(0.5mg/天)28天,制造BPH及BPH 诱导的模型,按照表7中显示的剂量连续14天灌胃给药。分别于给药第7天和14天 的给药4小时测定大鼠尾动脉血压;于给药第14天检测大鼠膀胱内压力、大鼠膀胱容 量,于给药第14天称量大鼠体重后,处死大鼠,分离大鼠前列腺,并称量前列腺湿重。 前列腺增生以前列腺PI值【前列腺湿重(mg)/体重(100g)】及膀胱内压力为增生指标,尿 路梗阻以膀胱内压力和膀胱容量为监测指标。每组10只大鼠测得的上述结果以(平均值 ±标准差)( X±S)表示,统计学检验方法采用t检验。

                      表7含有坦索罗辛氨氯地平的药物组合物对

                    并发BPH和高血压大鼠的治疗作用( X±S,n=10)   组别   前列腺PI   膀胱内压力   (KPa)   膀胱容量   (mL)              大鼠收缩压(mmHg)   7天   14天   对照组   195±24   0.44±0.08   0.26±0.07   185.2±11.0   181.5±7.9   模型组   348±43▲   1.46±0.21▲   0.53+0.10▲   185.3+11.6   184.0±7.4   坦索罗辛(0.02mg/kg)   +氨氯地平(0.5mg/kg)   314±50   0.51±0.11*ab  0.24+0.05*ab  133.0±12.2*ab  126.0±12.5*ab   氨氯地平(0.5mg/kg)   346±32   1.46±0.18   0.52±0.07   151.7±9.8*   148.2±16.5*   坦索罗辛(0.02mg/kg)   327±43   0.67±0.16*   0.30±0.03*   162.4±8.9*   168.0±16.9*

太阳城集团表注:前列腺PI=前列腺湿重(mg)/体重(100g)

▲p<0.01与对照组相比;*p<0.01与模型组相比;ap<0.05与氨氯地平(0.5mg/kg)组相比;bp<0.05 与坦索罗辛(0.02mg/kg)组相比

表7得到的结果清楚地显示含有坦索罗辛(0.02mg/kg)氨氯地平(0.5mg/kg)的药物 组合物组显著改善并发BPH和高血压大鼠的尿路梗阻症状和高血压症状,并有减轻前列腺 增生的作用,其治疗尿路梗阻和降压的作用显著优于单用坦索罗辛(0.02mg/kg)组和单用 氨氯地平(0.5mg/kg)组,并且产生了协同作用。

太阳城集团本文
本文标题:含有坦索罗辛和钙拮抗剂的药物组合物.pdf
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