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治疗肝病药物的泡腾片.pdf

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治疗 肝病 药物 泡腾片
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摘要
申请专利号:

CN200610109286.2

申请日:

20060808

公开号:

CN1903184A

公开日:

20070131

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/20,A61K9/46,A61K31/704,A61P1/16,A61P31/14,A61P31/20,A61K31/198 主分类号: A61K9/20,A61K9/46,A61K31/704,A61P1/16,A61P31/14,A61P31/20,A61K31/198
申请人: 阿尔贝拉医药(中国)有限公司
发明人: 张玉梅
地址: 135000吉林省梅河口市经济贸易开发区北环路东段
优先权: CN200610109286A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200610109286.2

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明属于制药技术领域,公开了一种治疗肝病药物的泡腾片。它是由主药和药用辅料制备而成的,其特征在于,各组分重量份组成为:主药6-10重量份、酸源2-4重量份、碱源3-6.5重量份、填充剂11-14重量份、润滑剂0.5-1重量份、甜味剂1-1.5重量份、矫味剂0.5-1重量份。临床实验表明,本发明泡腾片比现有口服制剂具有更好的治疗效果。

权利要求书

太阳城集团1、治疗肝病药物的泡腾片,它是主药和药用辅料制备而成的,其特征在于,各组分重量份组成为:主药6-10重量份、酸源2-4重量份、碱源3-6.5重量份、填充剂11-14重量份、润滑剂0.5-1重量份、甜味剂1-1.5重量份、矫味剂0.5-1重量份。2、根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于,所述的主药包括甘草酸、甘草酸单铵或甘草酸二铵。3、根据权利要求1或2所述的泡腾片,其特征在于,所述的主药还包括盐酸半胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一种或几种。4、根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于,所述的酸源为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一种。5、根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于,所述的碱源为包裹剂包裹的碳酸氢钠。6、根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于,所述的包裹剂为聚乙二醇4000。7、根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于,所述的酸源与碱源的重量份用量为1∶1.5-1.6。8、根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于,所述的碱源:包裹剂的重量份比为1∶0.45-0.50。9、根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于,所述的填充剂为甘露醇。10、根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于,所述的润滑剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁;所述的甜味剂选自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一种或数种的混合物;所述的矫味剂选自鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一种。

说明书



技术领域

太阳城集团本发明属于制药技术领域,具体涉及一种治疗肝病药物的泡腾片。

技术背景

太阳城集团肝病是一种常见病和多发病,据不完全统计,我国肝炎患者和病毒携带者占总人 口的10%,其中以病毒性肝炎为主。

在治疗肝病的药物中,甘草酸及其盐(单铵、二铵)挥着极其重要的作用。申请 号为CN02129437.2的专利文献公开了一种甘草酸二铵大输液制剂;申请号 为CN200510074472.2的专利文献公开了甘草酸二铵粉针制剂及其制备方 法。国家药品标准中也收录有:甘草酸二铵注射液及其输液制剂。《新药转 正标准》46册收录了甘草酸二铵胶囊。但是甘草酸及其盐(单铵、二铵)和甘草次 酸的治疗效果仍是有限的。

太阳城集团为了增强疗效,人们研制了复方制剂。申请号为CN03157562.5的专利文献公开了 一种治疗肝病的药物组合物及其制备方法与用途。这种药物组合物是由甘草酸单铵和 L-盐酸半胱氨酸按照特定比例组合而成的;申请号为CN200510076798.9的专利 文献公开了一种甘草酸二铵的组合药物及其制备方法,这种药物组合物是 甘草酸二铵与半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及维生素B1中的一种或几 种组成复方药物;复方甘草甜素注射液(商品名:美能)是由甘草酸单铵、甘氨酸、 盐酸半胱氨酸组成的复方药物。国家药品标准中也收录有:复方甘草酸铵注射 液和复方甘草酸单铵注射液。

太阳城集团上述的药物几乎都是以注射的方式给药。对于长期需要用药的肝炎患者来,注射 给药不但给他们带来痛苦,治疗不方便,而且也增加了治疗的费用,加重了患者的负 担。虽然有甘草酸二铵胶囊为口服制剂,但是此制剂为单方制剂,治疗效果有限;再 加之胶囊剂生物利用度低等本身存在的缺点,使得甘草酸二铵胶囊在临床应用中并未 显示出应有的治疗效果,未达到预期的治疗目的。

太阳城集团因此患者对于顺应性好、疗效好的治疗肝病药物的口服制剂仍存在需求。

太阳城集团泡腾片是近年来国外开发应用的一种新颖片剂,它含有泡腾崩解剂,当泡腾片放 入饮水中之后,在泡腾崩解剂的作用下,即刻产生大量气泡(二氧化碳),使片剂迅 速崩解和融化,有时崩解产生的气泡还会使药片在水中上下翻滚,加速其崩解和融化。 泡腾片剂有如下的优点:1、便于保存和携带;2、崩解快速、服用方便、起效迅速。 3、生物利用度高,能提高临床疗效。4、特别适用于儿童、老年人以及吞服药丸困难 的患者;5、经过调味后的泡腾片,口味更佳,良药不再苦口,使病人更乐于接受;6、 由于崩解产生的大量泡沫增加了药物与病变部位的直接接触,更好地发挥其疗效作 用,所以泡腾片还用于口腔疾病等的防治用药。

在资料检索中,未发现有太阳城集团治疗肝病药物的泡腾片的任何报道。

发明内容

基于以上现有技术的不足,本发明研究人员经过大量的实验研制出一种治疗肝病 药物的泡腾片,它是将主药与本发明研究人员优选得到的酸源、碱源、填充剂和其他 辅料一起制备而成的。临床实验结果表明,本发明泡腾片比现有的口服剂型的疗效更 好,而且本发明泡腾片比起注射制剂使用更加方便、患者顺应性更好,更易于被患者 接受。

太阳城集团本发明的一个目的是公开一种治疗肝炎药物的泡腾片。

本发明的另一个目的是公开上述泡腾片的制备方法。

本发明的泡腾片包括主药和药用辅料。

太阳城集团上述的药用辅料包括:酸源、碱源、填充剂、润滑剂、甜味剂和矫味剂。

上述的主药和各药用辅料组成为:主药6-10重量份、酸源2-4重量份、碱源3-6.5 重量份、填充剂11-14重量份、润滑剂0.5-1重量份、甜味剂1-1.5重量份、矫味剂 0.5-1重量份。

上述的主药包括:甘草酸及其盐。

太阳城集团更具体的说,上述的主药包括:甘草酸、甘草酸单铵、甘草酸二铵。

优选的,上述的主药还包括:盐酸半胱氨酸或半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一 种或几种。

上述的酸源为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一种。

太阳城集团上述的碱源为包裹剂包裹的碳酸氢钠。

太阳城集团上述的包裹剂选自聚乙二醇4000。

上述的酸源与碱源的重量份用量为1∶1.5-1.6。

太阳城集团上述碱源∶包裹剂的重量份比为1∶0.45-0.50。

上述的填充剂为甘露醇。

上述的润滑剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。

太阳城集团上述的甜味剂选自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一种或数种 的混合物。

太阳城集团上述的矫味剂选自鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一种。

甘草酸及其盐是从甘草中提取分离得到,或经衍生化得到的,均具有很好的抗肝 炎作用。

太阳城集团半胱氨酸或盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸。蛋氨酸又名甲硫氨酸,是唯一 含硫的氨基酸,与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关。蛋氨酸可利用其所带的 甲基,对有毒物或药物进行甲基化而起到解毒的作用。因此,蛋氨酸可用于防治慢性 或急性肝炎、肝硬化等肝脏疾病。

甘氨酸又名氨基乙酸,是人体必须的氨基酸。甘氨酸能通过激活枯否细胞上的相 应受体来调节枯否细胞的活性,对多种原因引起的肝损害具有明显的保护作用。

太阳城集团本发明研究人员发现,主药的性质不同,对泡腾片中的某些药用辅料的选择性也 不同。只有选择出适合主药性质的药用辅料,所制备的泡腾片的外观、稳定性、崩解 时限等指标才能符合质量标准,制备出的泡腾片才是合格的泡腾片。为此,本发明研 究人员做了大量的实验,对本发明泡腾片中的主药具有选择性的药用辅料进行了优 选。

太阳城集团本发明研究人员发现用具有崩解作用的填充剂可以明显减少本发明泡腾片的崩 解太阳城集团,故以崩解太阳城集团为指标,对常用的填充剂进行了选择。

崩解太阳城集团的测定,按照《中国药典》2005年版二部(附录X A)崩解时限检查法 进行,具体为:取泡腾片1片,置250ml烧杯中,烧杯内盛有200ml水,水温为15-25℃, 有许多气泡放出,当片剂或碎片周围的气体停止逸出时,片剂融解或分散在水中,无 聚集的颗粒剩留,记录此时的太阳城集团即为崩解太阳城集团。

太阳城集团实验设计:将主药和不同填充剂按相同的量进行配比,处方中其他组分的量保持 不变,用相同的压力压制成泡腾片,进行崩解太阳城集团的测定。实验结果见表1。

        表1  填充剂的选择 组成(g∶g)     崩解太阳城集团(s) 主药∶乳糖 主药∶淀粉 主药∶甘露醇 主药∶糊精 主药∶蔗糖 主药∶葡萄糖 主药∶微晶纤维素     137     188     114     180     152     166     126

太阳城集团由上述实验结果可以看出,当填充剂使用甘露醇时,本发明泡腾片的崩解太阳城集团短, 效果好。

太阳城集团常用碱源有碳酸钠和碳酸氢钠,其中的碳酸氢钠用量小,而且产气量大,故选择 碳酸氢钠为碱源。常用的酸源为柠檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一种。本发明研究人员 发现,本发明泡腾片剂中的酸源和碱源的用量对于泡腾片的崩解太阳城集团有着明显的影 响。故以崩解太阳城集团为指标对酸源和碱源的用量进行了优选。

太阳城集团实验设计:将酸源和碱源按下表的设计进行配比,处方中其他组分的量保持不变, 用相同的压力压制成泡腾片。实验结果见表2。

   表2  酸碱比例的选择 酸源∶碱源(g∶g) 崩解太阳城集团(s)     1∶1.2     1∶1.3     1∶1.4     1∶1.5     1∶1.6     1∶1.7     1∶1.8     1∶1.7     115     107     95     86     89     97     104     112

太阳城集团由上述试验结果可以看出,当酸源与碱源的用量为1∶1.5-1.6时,泡腾片的崩解时 间最佳。

太阳城集团聚乙二醇4000和聚乙二醇6000均为常用的泡腾片中碱源的包裹剂,本发明研究 人员以崩解太阳城集团为指标,对包裹剂聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行了选择。

太阳城集团实验设计:将碱源和不同包裹剂按相同的量进行配比,处方中其他组分的量保持 不变,用相同的压力压制成泡腾片,进行崩解太阳城集团的测定。实验结果见表3。

太阳城集团      表3  包裹剂的选择     组成(g∶g)     崩解太阳城集团(s)     聚乙二醇4000     聚乙二醇6000     短     长

由上述实验结果可以看出,当包裹剂使用聚乙二醇4000时,本发明泡腾片的崩 解太阳城集团短,效果好。

用聚乙二醇4000对碱源碳酸氢钠进行包裹,可以增加泡腾片剂的稳定性,但量 大又会对崩解时限造成影响。故以稳定性和对崩解太阳城集团的影响为指标,对聚乙二醇 4000的合理用量进行了优选。实验设计及结果见表4和表5。

                  表4  聚乙二醇4000用量的选择   碳酸氢钠∶聚乙二醇4000(g∶g)     稳定性     1∶0.20     1∶0.25     1∶0.30     1∶0.35     1∶0.40     1∶0.45     1∶0.50     1∶0.55     1∶0.60     差     差     差     稍差     稍差     好     好     好     好

由上述实验结果可以看出,当碳酸氢钠∶聚乙二醇4000的用量大于1∶0.45时,本 发明泡腾片剂的稳定性好。

太阳城集团        表5  聚乙二醇4000用量的选择 碳酸氢钠∶聚乙二醇4000(g∶g) 对崩解太阳城集团的影响     1∶0.45     1∶0.50     1∶0.55     1∶0.60     1∶0.65     1∶0.70     小     小     大     大     很大     很大

太阳城集团由上述实验结果可以看出,当碳酸氢钠∶聚乙二醇4000的用量为1∶0.45-0.50时, 对泡腾片剂的崩解太阳城集团几乎无影响。

太阳城集团本发明泡腾片中的润滑剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。

本发明泡腾片中的甜味剂选自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的 一种或数种的混合物。

太阳城集团本发明泡腾片中的矫味剂选自鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一 种。

具体实施例

以下具体实施例旨在进一步说明本发明,而不是限制本发明。

实施例1

(1)主药:甘草酸单铵60g,L-盐酸半胱氨酸30g

(2)制剂处方为:

主药                                  90g

柠檬酸                                20g

太阳城集团碳酸氢钠                              30g

甘露醇                                140g

十二烷基硫酸镁                        5g

太阳城集团甜蜜素                                10g

鲜橙香精                              5g

(3)取酸源干燥备用;取碱源干燥,将碱源∶包裹剂重量份比为1∶0.45的包裹剂 熔融,加碱源干粉,充分混合均匀,包裹后,冷却,粉碎过80目筛;将上述各组分 混合,用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装,得到本发明泡腾 片。

实施例2

(1)主药:甘草酸二铵50g

(2)制剂处方为:

主药                                  50g

酒石酸                                40g

碳酸氢钠                              65g

太阳城集团甘露醇                                110g

十二烷基硫酸钠                        10g

甜菊糖苷                              15g

桔子香精                              10g

(3)取酸源干燥备用;取碱源干燥,将碱源∶包裹剂重量份比为1∶0.50 的包裹剂熔融,加碱源干粉,充分混合均匀,包裹后,冷却,粉碎过80目 筛;将上述各组分混合,用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、 检验、包装,得到本发明泡腾片。

实施例3

(1)主药:甘草酸单铵6g、盐酸半胱氨酸4.5g、甘氨酸60g

(2)制剂处方为:

主药                                  70.5g

太阳城集团琥珀酸                                35g

碳酸氢钠                              50g

太阳城集团甘露醇                                120g

太阳城集团十二烷基硫酸镁                        5g

阿斯巴甜                              14.5g

太阳城集团薄荷香精                              5g

(3)取酸源干燥备用;取碱源干燥,将碱源∶包裹剂重量份比为1∶0.48 的包裹剂熔融,加碱源干粉,充分混合均匀,包裹后,冷却,粉碎过80目 筛;将上述各组分混合,用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、 检验、包装,得到本发明泡腾片。

实施例4

太阳城集团(1)主药:甘草酸单铵35g、甘氨酸25g、蛋氨酸25g

(2)制剂处方为:

主药                                  85g

太阳城集团柠檬酸                                30g

太阳城集团碳酸氢钠                              45g

太阳城集团甘露醇                                115g

十二烷基硫酸钠                        8g

蛋白糖                                10g

柠檬香精                              7g

(3)取酸源干燥备用;取碱源干燥,将碱源∶包裹剂重量份比为1∶0.46 的包裹剂熔融,加碱源干粉,充分混合均匀,包裹后,冷却,粉碎过80目 筛;将上述各组分混合,用常规制药工艺技术制粒、干燥、整粒、压片、 检验、包装,得到本发明泡腾片。

太阳城集团本发明泡腾片表面光洁、细腻。将一片泡腾片投入盛有200ml 20℃饮 用水的250ml烧杯中,其很快沉于杯底,并立即放出大量气泡,片剂随之迅 速溶解,在2分钟内形成透明溶液。

太阳城集团本发明研究人员以实施例2中的本发明泡腾片为治疗药,以市售的甘草酸二铵胶 囊为对照药,进行了以下的临床实验。

病例选择入选标准:慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎的诊断符合2000年西安 会议制定的病毒性肝炎诊断标准。ALT大于1.5倍正常值上限;育龄妇女患者用药前3 天内尿妊免试验阴性。

太阳城集团排除标准:急性肝炎,慢性肝炎重度或慢性重型肝炎,失代偿肝硬化,伴有肝癌 及其他恶性肿瘤者,妊娠或准备妊娠妇女、哺乳期妇女,治疗前1个月内使用过降酶 的药物及抗病毒药物及免疫调节药物等影响疗效观测的药物,严重的心、肺、脑、肾 功能不全及全身免疫系统疾病,不能遵守试验要求者。

选择符合人组条件的80例患者,其中男性58例,女性22例。年龄在20-60岁,20-50 岁占78%。随机分为试验组(本发明甘草酸二铵泡腾片组)40例和对照组(甘草酸二 铵胶囊组)40例,每组男女例数对等。

治疗方法:采用随机、盲法、平行对照的方法,试验组口服本发明甘草酸二铵泡 腾片(50mg/粒,自制),对照组口服甘草酸二铵胶囊(50mg/粒,江苏正大天晴药业 股份有限公司)。两组剂量均为第1-10周150mg/d,一日3次;第11周300mg/d,一日3 次;第12周150mg/d,一日3次;疗程均为12周,停药后随访4周。治疗过程中不使用 其它保肝降酶药、抗病毒药及免疫调节药物。

观察指标:治疗前、治疗4、8、12周和停药后4周分别观察临床症状(乏力、恶 心、纳差、腹胀、肝区疼痛);血生化指标。

太阳城集团疗效判断:乏力、恶心、纳差、腹胀、肝区疼痛等临床症状严重程度均以0-3分 记。乏力:0分为无症状;1分为轻度,活动后出现;2分中度,卧床可缓解;3分为重 度,卧床不缓解。恶心:无为0分;有但无呕吐为1分;偶有呕吐为2分;呕吐频繁为3 分。纳差:无减少为0分;小于原食量为1分;小于1/2原食量为2分;小于1/3原食量为 3分;腹胀:无为0分;有感觉为1分;影响进食为2分;有鼓音为3分。肝区疼痛:无 为0分;偶有(每周1-3次)为1分;经常(每周3次以上)为2分;影响睡眠为3分。

临床疗效以显效、有效和无效评估:显效为治疗后症状总分下降≥75%;有效为 治疗后症状总分下降≥50%,但≤75%;无效为治疗后症状总分下降≤50%。

太阳城集团生化疗效以显效、有效和无效评估:显效为治疗后ALT恢复正常;有效为治疗后 ALT下降≥50%,但未恢复正常;无效为治疗后未达到上述标准。

总体疗效以显效、有效和无效评估:显效未治疗后ALT恢复正常,且临床症状总 分下降≥75%;有效为治疗后ALT恢复正常,临床症状总分下降≥50%,但≤75%,或治 疗后ALT下降≥50%,但未恢复正常,且临床症状总分下降≥75%;无效为未达到上述 标准。总有效率以显效+有效计算。

结果:

临床疗效评价:试验组显效18例,有效11例,无效11例,总有效率为72.5%;对 照组显效12例,有效9例,无效19例,总有效率为52.5%;两组比较有显著差异(P< 0.05)。

太阳城集团生化疗效比较:试验组显效15例,有效11例,无效14例,总有效率为65.0%;对 照组显效11例,有效7例,无效22例,总有效率为45.0%;两组比较有显著差异(P< 0.05)。

总体疗效评价:试验组总体治疗显效14例,有效8例,无效1 8例,总有效率55.0%; 对照组显效10例,有效6例,无效24例,总有效率40.0%;两组总有效率有显著差异(P <0.05)。

由上述临床实验结果可以看出:本发明甘草酸二铵泡腾片比现有制剂甘草酸二铵 胶囊具有更好的治疗效果。

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