太阳城集团

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经皮吸收贴剂.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200810130019.2

申请日:

20080724

公开号:

CN101371826B

公开日:

20120718

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/70,A61K31/4468,A61P25/04 主分类号: A61K9/70,A61K31/4468,A61P25/04
申请人: 考司美德制药株式会社
发明人: 神山文男,权英淑
地址: 日本国京都市
优先权: 2007-214145
专利代理机构: 中科专利商标代理有限责任公司 代理人: 李贵亮
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200810130019.2

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明提供一种经皮吸收贴剂,其中在对药物没有透过性的背衬层的一个面上,由丙烯酸2-乙基己酯70~80重量%和乙烯基吡咯烷酮30~20重量%的共聚物、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺、聚乙烯基吡咯烷酮和芬太尼组成的经皮吸收制剂层,该经皮吸收制剂层中丙烯酸2-乙基己酯70~80重量%和乙烯基吡咯烷酮30~20重量%共聚物、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺、聚乙烯基吡咯烷酮、芬太尼(枸橼酸盐)的重量比为100∶1~10∶1~10∶1~5∶5~20∶5~15。

权利要求书

1.一种经皮吸收贴剂,在对药物没有透过性的背衬层的一个面上,由丙烯酸2-乙基己酯70~80重量%和乙烯基吡咯烷酮30~20重量%的共聚物、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺、聚乙烯基吡咯烷酮和所述药物组成的经皮吸收制剂层,该经皮吸收制剂层中丙烯酸2-乙基己酯70~80重量%和乙烯基吡咯烷酮30~20重量%的共聚物、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺、聚乙烯基吡咯烷酮、所述药物的重量比为100∶1~10∶1~10∶1~5∶5~20∶5~15,其中,所述药物为芬太尼或芬太尼枸橼酸盐。

说明书

技术领域

太阳城集团本发明涉及含有芬太尼(枸橼酸盐)的骨架型经皮吸收贴剂。

背景技术

太阳城集团芬太尼是一种高效的镇痛剂,小剂量便可达到药效,故可被用作经皮吸收制剂。例如,芬太尼以液体或胶体状填充于背衬层和控释膜之间的储库型经皮吸收制剂已有上市。

太阳城集团但是,上述储库型经皮吸收制剂,一旦发生药物储库渗漏,则使含有芬太尼的储库内容物将大面积地与皮肤接触,导致芬太尼的过量吸收。过量吸收芬太尼将迅速导致呼吸抑制,就有致命的危险。

为了克服这一致命的缺陷,也有人进行芬太尼骨架型贴剂的研究。例如,由对活性化合物不透过的背衬层,芬太尼或芬太尼类源活性物质溶于丙烯酸类粘合剂中形成的基质层,以及使用之前除去的保护层所组成的经皮治疗系统。(由于不含有游离的官能团,因此从丙烯酸或甲基丙烯酸酯的单体,或含有质量百分数少于50%的游离官能团的其他乙烯基类聚合物,特别是由醋酸乙烯合成得到的)聚丙烯酸类粘合剂,具有自粘力,由于不含有羧基,对芬太尼的饱和溶解度按质量百分数计可为3~20%,4~12%是优选的,最为优选的是5~10%。因此,活性化合物含有层中,活性化合物以分子状态分散并溶解的形式达到至少含80质量%的经皮吸收系统。(例如专利文献1)

专利文献1特表2005-501111号

虽然,上述贴剂型制剂中使用的粘合剂,没有游离的羧基,游离羟基只占质量百分数的5.2%,是一种中性接着剂,黏着力优良,能很好地贴付于皮肤,但是使芬太尼长太阳城集团、适量地经皮给药的骨架型贴剂还未能得到。

发明内容

鉴于上述的不足之处,本发明提供了一种黏着力优良、对皮肤的贴付性能适宜,能长太阳城集团、适量经皮给药的芬太尼(枸橼酸盐)骨架型经皮吸收贴剂。

本发明骨架型经皮吸收贴剂,在对药物没有透过性的背衬层的一个面上,由丙烯酸2-乙基己酯70~80重量%和乙烯基吡咯烷酮30~20重量%的共聚物、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺、聚乙烯基吡咯烷酮和芬太尼组成的经皮吸收制剂层。该经皮吸收制剂层中丙烯酸2-乙基己酯70~80重量%和乙烯基吡咯烷酮30~20重量%共聚物、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺、聚乙烯基吡咯烷酮、芬太尼(枸橼酸盐)的重量比为100∶1~10∶1~10∶1~5∶5~20∶5~15。

太阳城集团只要对芬太尼(枸橼酸盐)没有透过性,本发明对使用的药物不透过性背衬层材料没有特殊限定,一般以贴剂类和巴布剂类制剂所使用的背衬材料为优选。例如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、氯乙烯基类树脂、氯化亚乙烯树脂、醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚酰胺树脂、聚酯树脂、ABS树脂、SIS树脂、SEBS树脂、氨基甲酸树脂、硅树脂以及铝箔等。此外,这里述及的背衬材料,可以是由上述树脂的纤维织成的织布或不织布,也可以由膜材、织布或不织布复合而成。对药物不透过性背衬层的厚度也没有特殊规定,用于皮肤贴付背衬材料的一般厚度为10~1000μm,而以20~100μm为优选。

本发明中,粘合剂、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸及/或油酸、月桂酸二乙醇胺、聚乙烯基吡咯烷酮和芬太尼按重量比100∶1~10∶1~10∶1~5∶5~20∶5~15配比,形成该经皮吸收制剂。

上述的粘合剂是由丙烯酸2-乙基己酯和乙烯基吡咯烷酮按重量百分比70~80%∶30~20%共聚而成。共聚过程中,过多量的丙烯酸2-乙基己酯将降低粘合剂的凝集力,贴付后皮肤剥离性能降低;相反,加入的丙烯酸2-乙基己酯过少,将使粘合剂的黏着力降低。因此,共聚物中丙烯酸2-乙基己酯和乙烯基吡咯烷酮按重量百分比70~80%∶30~20%配比共聚,而丙烯酸2-乙基己酯和乙烯基吡咯烷酮按重量百分比73~78%∶27~20%配比为优选。另外,除丙烯酸2-乙基己酯以外,含有丙烯酸酯、醋酸乙烯和苯乙烯之类的乙烯类单体,及含有丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酰胺等官能团的乙烯类单体,与乙烯基吡咯烷酮共聚所得的共聚物将使芬太尼的溶解性能降低,导致经皮吸收效果降低。因此,上述的共聚物不能由乙烯基吡咯烷酮与丙烯酸2-乙基己酯以外的其他乙烯基单体共聚。

太阳城集团上述的共聚物可以采用已知的任意聚合方法聚合得到,例如,溶液聚合、乳液聚合、悬浮聚合和本体聚合。

太阳城集团上述的聚乙二醇单十六烷基醚为经皮吸收促进剂,添加量不足,对芬太尼的经皮吸收促进作用低下,过量添加则降低了粘合剂的凝集力,容易浮出表面。因此,粘合剂和聚乙二醇单十六烷基醚按重量比100∶1~10配比。

太阳城集团上述的正辛酸或油酸亦为经皮吸收促进剂,可抑制芬太尼的结晶化,从而提高其在粘合剂中的溶解度,但是过量添加将使粘合剂变软,当贴剂从皮肤上剥离时粘合剂容易残留在皮肤上。因此,粘合剂和正辛酸或油酸按重量比100∶1~10配比。此外,正辛酸和油酸可单独也可合并添加。

上述的月桂酸二乙醇胺亦为经皮吸收促进剂,添加量过少,对芬太尼的经皮吸收促进作用低下,而过量添加又会降低粘合剂的性能,增大对皮肤的刺激性。因此,粘合剂和月桂酸二乙醇胺按重量比100∶1~5配比。

太阳城集团上述的聚乙烯基吡咯烷酮可提高芬太尼在粘合剂中的溶解度和增加粘合剂的凝集力,但是过量加入会降低粘合剂的黏着性能,与皮肤的粘合性减弱。因此,粘合剂和聚乙烯基吡咯烷酮按重量比100∶5~20配比。

太阳城集团上述的芬太尼(枸橼酸盐)是指芬太尼或芬太尼枸橼酸盐,具有镇痛效果。如果芬太尼(枸橼酸盐)添加量不足,则经皮吸收的药物量减少,镇痛效果低下,而过量添加芬太尼,一方面可能导致药物结晶的析出而得不到增加药效作用,另一方面可能因其在粘合剂中的溶解度增大,经皮吸收过量药物而导致呼吸抑制。因此,粘合剂和药物按重量比100∶5~15配比。

虽然本发明的经皮吸收贴剂在制剂的制造方面没有特殊要求,但是在上述的药物不透过性背衬层的一个面上,由重量百分比为70~80%的丙烯酸2-乙基己酯和30~20%乙烯基吡咯烷酮的共聚物形成的粘合剂与其它组分以重量比为粘合剂∶聚乙二醇单十六烷基醚∶正辛酸及/或油酸∶月桂酸二乙醇胺∶聚乙烯基吡咯烷酮∶芬太尼=100∶1~10∶1~10∶1~5∶5~20∶5~15混合,涂布、干燥后制得经皮吸收制剂为优选。

经皮吸收制剂的厚度没有特定的限制,一般来说,含有粘合剂和芬太尼(枸橼酸盐)的药物有效成分的经皮吸收贴剂的厚度在50~5000μm范围内,优选的是100~2000μm。

本发明所形成的经皮吸收贴剂能很好地贴付于人体皮肤,制剂中的药物芬太尼可长太阳城集团地通过皮肤被人体定量吸收,因此对患者而言,镇痛效果持久、安全和有效。

具体实施方式

通过下列非限定性实施例进一步说明本发明。

粘合剂A的合成

太阳城集团取醋酸乙酯200g、丙烯酸2-乙基己酯75g、乙烯基吡咯烷酮25g和偶氮二乙丁腈0.005g,加入到带有搅拌器的500ml容器中,在氮气气氛和75℃条件下聚合15小时,制得粘合剂A。

粘合剂B的合成

取醋酸乙酯200g、丙烯酸2-乙基己酯95g、丙烯酸5g和偶氮二乙丁腈0.005g,加入到带有搅拌器的500ml容器中,在氮气气氛和75℃条件下聚合15小时,制得粘合剂B。

太阳城集团实施例1、比较例1~9

太阳城集团按表1所示的配比,在粘合剂中加入芬太尼、聚乙二醇单十六烷基醚、正辛酸、月桂酸二乙醇胺以及聚乙烯基吡咯烷酮(Nacalai tesque,Japan,商品名为月桂酸二乙醇胺K-90,平均分子量360000),均匀混合后形成经皮吸收制剂溶液,在聚对苯二甲酸乙酯(PET)膜上涂膜,控制涂膜的厚度,使干燥后膜的厚度为200μm,在50℃温度下干燥24小时,溶剂挥发后制得经皮吸收贴剂。

表1

实施例2

用芬太尼枸橼酸盐取代芬太尼,其他均同实施例1,制得经皮吸收贴剂。

实施例3

太阳城集团除了用芬太尼枸橼酸盐取代芬太尼外,再加入2.42重量配比的氢氧化钠,其他均同实施例1,制得经皮吸收贴剂。

对实施例1~3和比较例1~9得到的经皮吸收贴剂,进行了对芬太尼结晶析出的有无,对皮肤刺激性、黏着情况以及粘合剂在皮肤上的残留情况的测定,结果列于表2中。

芬太尼的结晶析出

太阳城集团将制得的经皮吸收贴剂在室温下放置72小时后,肉眼观察结晶的析出情况。

皮肤刺激性试验

太阳城集团以4只体重为2.2~2.5kg的雄性日本白兔为试验对象,将制得的经皮吸收贴剂切成面积为3.14cm2(直径2cm的圆形贴片)大小,每个白兔背部贴一片,24小时后剥离贴片,待30分钟后肉眼观察贴付部位的红斑生成情况。评价方法按Draiz法实施(1959年FDA、1973年Federal Register),按照下记的判定基准,将所得点数的平均值作为皮肤刺激性指数。

无红斑                        0点

非常轻微的红斑            1点(刚刚能识别出)

太阳城集团很清楚地红斑              2点

太阳城集团中等程度的红斑            3点

太阳城集团高度的红斑                4点

皮肤粘合性及残留试验

太阳城集团皮肤刺激性试验中,将经皮吸收贴片从白兔背部剥离时,观察贴片在皮肤上有无残留。

太阳城集团选取皮肤黏着性、粘合剂皮肤残留和皮肤刺激性问题较少的实施例1~3和比较例1~5的经皮吸收贴剂按下述方法进行药物经皮吸收试验(n=3),结果列于表3。

表2

  芬太尼(枸橼酸盐)  结晶析出   皮肤黏着性和皮肤残留性   皮肤刺激性   实施例1  比较例1  比较例2  比较例3  比较例4  比较例5  比较例6  比较例7  比较例8  比较例9  实施例2  实施例3   无  无  无  有  有  有  无  无  无  无  无  无   良好,无残留  良好,无残留  良好,无残留  良好,无残留  良好,无残留  良好,无残留  凝集力弱,有残留  接着性弱,无残留  凝集力弱,有残留  与皮肤无接着性  良好,无残留  良好,无残留   0  0.25  0.5  0  0.25  0  没有实行  2  没有实行  没有实行  0.25  0.25

选取皮肤黏着性、粘合剂皮肤残留和皮肤刺激性问题较少的实施例1~3和比较例1~5的经皮吸收贴剂按下述方法进行药物经皮吸收试验(n=3),结果列于表3。

药物经皮吸收性试验

太阳城集团将人的皮肤夹于带有循环水的Franz扩散池上,水温控制在37℃,真皮层一侧的接受液为水∶PEG400=70∶30的混合液,经皮吸收贴剂贴于皮肤的角质层一侧,在搅拌的情况下进行72小时的药物透过试验。12小时、24小时、48小时和72小时后取出接受液体,用高效液相色谱测定药物的浓度,求得药物的累积透过量。

表3

本发明提供一种皮肤黏着性能优良,能够长太阳城集团适量经皮给药的芬太尼(枸橼酸盐)经皮吸收贴剂。

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