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微粒化的他那普戈特、组合物及其制备方法.pdf

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微粒 普戈特 组合 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200680014229.4

申请日:

20060426

公开号:

太阳城集团CN101166532B

公开日:

20110622

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/536,A61K9/16,A61K9/20,A61K9/28 主分类号: A61K31/536,A61K9/16,A61K9/20,A61K9/28
申请人: 惠氏公司
发明人: A·纳吉,R·查特拉帕利,S·哈桑,M·戈拉布,D·加格拉尼
地址: 美国新泽西州
优先权: 60/675,550
专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 关立新;黄可峻
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200680014229.4

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明提供包含微粒化的他那普戈特的组合物,理想地为药物组合物。所述组合物也可以包含微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、无水乳糖、硬脂酸镁、微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和微粒化的硫代硫酸钠五水合物。所述组合物也可用于避孕和激素替代治疗和治疗和/或预防子宫的子宫肌层纤维瘤、良性前列腺肥大、良性和恶性肿瘤性疾病、功能异常性出血、子宫肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征和垂体、子宫内膜、肾、卵巢、乳房、结肠和前列腺的癌和腺癌及其它激素依赖性肿瘤,以及用于制备对其有用的药物。另外的用途包括刺激食物摄入。

权利要求书

1.药物组合物,包括内颗粒,所述内颗粒包含微粒化的他那普戈特或其药学可接受的盐、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、无水乳糖、硬脂酸镁、微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和微粒化的硫代硫酸钠五水合物,其中所述微粒化的他那普戈特的颗粒小于10μm,所述微粒化的硫代硫酸钠五水合物的颗粒小于31μm,所述微粒化的含水乙二酸四乙酸钙二钠的颗粒小于35μm。2.根据权利要求1的组合物,其进一步包括颗粒外的交联羧甲纤维素钠和颗粒外的硬脂酸镁。3.根据权利要求1的组合物,其在温度为或高于25℃和在相对湿度为或大于60%下,在大于1个月期间内降解小于3%。4.根据权利要求1的组合物,其中所述他那普戈特占所述组合物的0.15%至0.50%wt/wt。5.根据权利要求1的组合物,其中所述他那普戈特占所述组合物的0.15%wt/wt。6.根据权利要求1的组合物,其中所述他那普戈特占所述组合物的0.23%wt/wt。7.根据权利要求1的组合物,其中所述他那普戈特占所述组合物的0.31%wt/wt。8.根据权利要求1的组合物,其中所述他那普戈特占所述组合物的0.5%wt/wt。9.根据权利要求1的组合物,其中所述颗粒内的微晶纤维素占所述组合物的40%wt/wt。10.根据权利要求1的组合物,其中所述颗粒内的交联羧甲纤维素钠占所述组合物的2%wt/wt。11.根据权利要求1的组合物,其中所述颗粒内的硬脂酸镁占所述组合物的0.19%wt/wt。12.根据权利要求1的组合物,其中所述颗粒内的无水乳糖占所述组合物的54%至55%wt/wt。13.根据权利要求1的组合物,其中所述颗粒内的微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠占所述组合物的0.10%wt/wt。14.根据权利要求1的组合物,其中所述颗粒内的微粒化的硫代硫酸钠五水合物占所述组合物的0.5%wt/wt。15.根据权利要求2的组合物,其中所述颗粒外的交联羧甲纤维素钠占所述组合物的2%wt/wt。16.根据权利要求2的组合物,其中所述颗粒外的硬脂酸镁占所述组合物的0.19%wt/wt。17.根据权利要求1的组合物,其中所述组合物的颗粒小于100μm。18.药物组合物,其包括0.15%wt/wt微粒化的他那普戈特或其药学可接受的盐、40%wt/wt的微晶纤维素、4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠、54.87%wt/wt的无水乳糖、0.38%wt/wt的硬脂酸镁、0.1%wt/wt的微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和0.5%wt/wt的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。19.药物组合物,其包括0.23%wt/wt微粒化的他那普戈特或其药学可接受的盐、40%wt/wt的微晶纤维素、4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠、54.79%wt/wt的无水乳糖、0.38%wt/wt的硬脂酸镁、0.1%wt/wt的微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和0.5%wt/wt的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。20.药物组合物,其包括0.31wt/wt微粒化的他那普戈特或其药学可接受的盐、40%wt/wt的微晶纤维素、4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠、54.71%wt/wt的无水乳糖、0.38%wt/wt的硬脂酸镁、0.1%wt/wt的微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和0.5%wt/wt的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。21.药物组合物,其包括0.46%wt/wt微粒化的他那普戈特或其药学可接受的盐、40%wt/wt的微晶纤维素、4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠、54.56%wt/wt的无水乳糖、0.38%wt/wt的硬脂酸镁、0.1%wt/wt的微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和0.5%wt/wt的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。22.片剂,其包括权利要求1至21中任一项的组合物。23.药物包装,其包括包含权利要求22的片剂的日剂量单位。24.制备包括微粒化的他那普戈特或其药学可接受的盐的药物组合物的方法,其包括混合微粒化的他那普戈特、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、微粒化的硫代硫酸钠五水合物、无水乳糖、微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和硬脂酸镁。25.根据权利要求24的方法,其进一步包括压制和研磨所述组合物。26.根据权利要求24或权利要求25的方法,其中将所述组合物压制成片剂。27.根据权利要求26的方法,其中所述片剂中释放90%的所述他那普戈特。28.根据权利要求24的方法,其中所述片剂为100mg、150mg、200mg或300mg的片剂。29.根据权利要求24的方法,其进一步包括包衣所述片剂。30.根据权利要求29的方法,其中所述包衣包括Opadry II Blue包衣和水。31.根据权利要求29或权利要求30的方法,其进一步包括干燥所述包衣。32.根据权利要求24的方法,其进一步包括将所述组合物加入胶囊中。33.根据权利要求32的方法,其中所述胶囊释放90%的所述他那普戈特。

说明书



发明背景

太阳城集团细胞内受体(IR)形成了一类结构上相关的基因调节物质,被称为“配体依赖性转录因子”。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类,包括孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。

对于PR而言,天然激素或配体是类固醇黄体酮,但也合成了化合物比如甲羟孕酮或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体,配体就经由被动扩散穿过膜,并与结合IR产生受体/配体复合物。该复合物结合细胞DNA中存在的特定基因启动子。一旦结合DNA,该复合物调节mRNA和由所述基因编码的蛋白质的产生。

太阳城集团将结合IR并模拟天然激素作用的化合物称为激动剂,而抑制所述激素作用的化合物称为拮抗剂。

太阳城集团已知PR激动剂(天然的和合成的)在妇女健康中起重要作用。在计划生育组合物中,典型地在ER激动剂的存在下使用PR激动剂,可选地,它们可以与PR拮抗剂一起使用。ER激动剂用于治疗绝经症状,但已经和子宫的增殖作用联系起来,可导致子宫癌的危险增加。联合给药PR激动剂减少/解除了这种危险。

太阳城集团他那普戈特(tanaproget),5-(4,4-二甲基-2-氧代-1-二氢-2H-苯并嗪(benzoxazin)-6-基)-1H-吡咯-2-腈,为一种孕激素受体调节剂,在避孕、激素替代治疗和治疗癌和腺癌、功能异常性出血、子宫肌瘤、子宫内膜异位和多囊卵巢综合征中有效。

本领域需要用于给药至哺乳动物个体的包含他那普戈特的组合物。

发明概述

太阳城集团在一个方面,本发明提供包含微粒化的他那普戈特或其药学可接受的盐、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、无水乳糖、硬脂酸镁、微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和微粒化的硫代硫酸钠五水合物的组合物。

在仍进一步的方面,本发明提供用于制备包含微粒化的他那普戈特的组合物的方法。

太阳城集团本发明的其它的方面和优点进一步描述在下述其优选的实施方案的详细说明中。

发明详述

本发明提供包含微粒化的他那普戈特的有效药物组合物。可容易地将所述微粒化的他那普戈特制剂成口服剂量单位,并且其特别适于直接可压单元。本发明人已经发现与非微粒化的他那普戈特相比,包含本发明的微粒化的他那普戈特组合物的片剂或通过直接压制其制备的胶囊形片剂(caplets)或胶囊显示出快速和完全的药物释放。因此,本发明的组合物提供快速的药物释放。

简言之,他那普戈特被在氮气下和通过常规微粒化技术微粒化,例如将Trost或气流粉碎机施用于非微粒化的他那普戈特。在美国专利No.6,436,929和在2005年12月8日公开的美国专利申请公布No.2005/0272702中描述了一种制备非微粒化的他那普戈特的方法。然而,本发明不限于通过其制备非微粒化的他那普戈特的方法。在另一个实施方案中,通过重结晶纯化非微粒化的他那普戈特。在一个实施方案中,非微粒化的他那普戈特为重结晶自丙酮和水。在进一步的实施方案中,将他那普戈特溶于丙酮中,加热丙酮溶液,将水加入到加热的丙酮溶液中,冷却丙酮/水溶液以提供纯化的他那普戈特。该纯化特别地包括将粗他那普戈特溶于丙酮中,并加热该溶液至约45至约51℃。在使加热的溶液循环通过碳滤池至少约4小时后,使用本领域技术人员已知的步骤浓缩滤过的溶液。在一个实施方案中,在向所述浓缩溶液中按一定速率加入水后,所述速率不会冷却回流丙酮溶液,将丙酮/水溶液冷却至约-6至0℃。在一个实施方案中,按小于约0.5℃/分钟的速率冷却所述丙酮/水溶液。在将所述批料保持在降低的温度下至少约3小时后,并使用过滤收集沉淀的纯化的他那普戈特。用水/丙酮混合物洗涤收集的固体,在一个实施方案中,用1∶1水/丙酮混合物洗涤两次。然后,在低于35℃下干燥洗涤的纯化的他那普戈特约4小时。在低于约50℃进行进一步干燥,以除去剩余的丙酮/水,如通过分光镜方法测定。

太阳城集团在一个实施方案中,根据本发明制备的微粒化的他那普戈特具有小于约20μm、小于约15μm或小于约10μm的粒径。在进一步的实施方案中,90%的颗粒小于或等于约20μm,50%的小于或等于约15μm,如通过Malvern方法测定,其易于被本领域技术人员理解。

微粒化的他那普戈特包括他那普戈特的互变异构形式和衍生自药学或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属的盐。本发明也包括他那普戈特的衍生物,包括,但不限于酯、氨基甲酸酯、硫酸酯、醚、肟、碳酸盐等。

生理学可接受的酸包括衍生自无机酸和有机酸的那些。许多无机酸是本领域已知的,其包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等。类似地,大量有机酸是本领域已知的,其包括,但不限于乳酸、甲酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、酒石酸、丙二酸、苹果酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、藻朊酸和半乳糖醛酸等。

生理学可接受的碱包括衍生自无机碱和有机碱的那些。大量无机碱是本领域已知,其包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的硫酸盐或磷酸盐化合物等。大量有机碱是本领域已知的,其包括,但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因等。

太阳城集团生理学可接受的碱金属盐和碱土金属盐可包括,但不限于酯和氨基甲酸酯形式的钠、钾、钙和镁盐。

这些盐和非微粒化的和微粒化的他那普戈特可以是酯、氨基甲酸酯及其它常规“前体药物”形式,当以这样的形式给药时,其在体内转化成活性部分。在一个实施方案中,所述前药为酯。参见,例如,B.Testaand J.Caldwell,″Prodrugs Revisited:The″Ad Hoc″Approach as aComplement to Ligand Design″,Medicinal Research Reviews,16(3):233-241,ed.,John Wiley&Sons(1996)。

本文讨论的微粒化的他那普戈特也包括“代谢物”,其为细胞或患者处理他那普戈特形成的唯一产物。在一个实施方案中,代谢物在体内形成。

在一个实施方案中,本发明的组合物是通过干混合微粒化的他那普戈特与组合物的其它组分制备,基于单位剂量的总重量计。在另一个实施方案中,本发明的组合物是通过湿混合微粒化的他那普戈特与组合物的其它组分制备,基于单位剂量的总重量计。

太阳城集团如本文下述的术语“wt/wt”指一种组分占组合物中使用的组分的总重量的重量。在一个实施方案中,wt/wt指一种组分占组合物总重量的重量。在另一个实施方案中,wt/wt指一种组分占最终片剂或胶囊形片剂总重量的重量。在一个实施方案中,该比例不包括胶囊的重量、在胶囊中使用的任意填充剂和密封包衣的重量,如果使用它们的话。

A.本发明的组合物

太阳城集团制剂本发明的组合物以提供他那普戈特的快速释放,而同时在储存的条件下是稳定的。在一个实施方案中,所述组合物包含微粒化的他那普戈特或其药学可接受的盐、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲纤维素钠、无水乳糖、硬脂酸镁、微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠(EDTA)和微粒化的硫代硫酸钠五水合物。在进一步的实施方案中,所述他那普戈特为颗粒内的。在进一步的实施方案中,他那普戈特、MCC、无水乳糖、EDTA和硫代硫酸钠五水合物为颗粒内的。

太阳城集团在一个实施方案中,微粒化的他那普戈特在本发明的组合物中的存在量为组合物的0.15%wt/wt至0.50%wt/wt。该量可以根据递送至患者的微粒化的他那普戈特的量变化。当制备本发明的组合物时,可以考虑理想的治疗方案。在另一个实施方案中,使用过量的他那普戈特,例如5%过量。例如,基于单位剂量的总重量计,微粒化的他那普戈特在制剂中的存在量为约0.15%wt/wt。在另一个实例中,基于单位剂量的总重量计,微粒化的他那普戈特在组合物中的存在量为约0.23%wt/wt。在另一个实例中,基于单位剂量的总重量计,微粒化的他那普戈特在组合物中的存在量为约0.31%wt/wt。在另一个实例中,基于单位剂量的总重量计,微粒化的他那普戈特在组合物中的存在量为约0.5%wt/wt。

所述组合物还包括微晶纤维素(MCC),在一个实施方案中,其为组合物的约30至约50%wt/wt。在一个实例中,MCC在组合物中的存在量为约30%wt/wt。在另一个实例中,MCC在组合物中的存在量为约40%wt/wt。在另一个例子中,MCC在组合物中的存在量为约50%wt/wt。所述组合物也包括交联羧甲纤维素钠,以颗粒内或颗粒外形式,在一个实施方案中,其为组合物的约2至约6%wt/wt。在一个实例中,交联羧甲纤维素钠以组合物的约2%wt/wt存在。在另一个实例中,交联羧甲纤维素钠以组合物的约4%wt/wt存在。在另一个实例中,交联羧甲纤维素钠以组合物的约6%wt/wt存在。

所述组合物进一步包括一种或多种“抗氧剂”。术语“抗氧剂”指能或抑制或延迟本发明的组合物降解的化合物。在一个实施方案中,所述抗氧剂抑制或延迟组合物中他那普戈特的降解。在本发明中有用的抗氧剂的实例包括硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、甲硫氨酸、维生素E和含水乙二胺四乙酸钙二钠(EDTA)。在进一步的实施方案中,在本发明中使用之前微粒化所述抗氧剂。

太阳城集团在一个实施方案中,本发明的组合物包括EDTA,其以占组合物约0.05至0.15%wt/wt存在,或者占组合物的约0.05、0.10或0.15%wt/wt存在。在一个实施方案中,EDTA为微粒化的,90%的颗粒小于或等于约35μm,50%的小于或等于约11μm,并且10%的为小于或等于3μm,如通过Malvern方法测定,其易于被本领域技术人员理解。

在一个实施方案中,硫代硫酸钠五水合物在组合物中的存在量为约0.25至约0.75%wt/wt,或约0.25、0.50 (或0.5)或0.75%wt/wt。在一个实施方案中,硫代硫酸钠五水合物为微粒化的,90%的颗粒小于或等于约31μm,50%的小于或等于约13μm,并且10%的小于或等于4μm,如通过Malvern方法测定,其易于被本领域技术人员理解。

在一个实例中,所述组合物包括约0.25%wt/wt的EDTA和约0.25%wt/wt的硫代硫酸钠。在另一个实例中,所述组合物包括约0.10%wt/wt的EDTA和约0.50%%wt/wt的硫代硫酸钠。在另一个例子中,所述组合物包括约0.15%wt/wt的EDTA和约0.75%wt/wt的硫代硫酸钠。

太阳城集团本发明的组合物还包括无水乳糖,典型地以组合物的约54至约55%wt/wt。在一个实例中,无水乳糖以组合物的约54%wt/wt存在。在另一个实例中,无水乳糖以组合物的约55%wt/wt存在。在另一个实例中,无水乳糖以组合物的约54.8%wt/wt存在。在另一个例子中,无水乳糖以组合物的约54.79%wt/wt存在。在另一个实例中,无水乳糖以组合物的约54.71%wt/wt存在。在另一个例子中,无水乳糖以组合物的约54.56%wt/wt存在。

太阳城集团本发明的组合物进一步包括硬脂酸镁,在一个实施方案中,其以组合物的约0.25至约0.5wt/wt存在。在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.25%wt/wt的硬脂酸镁。在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.375%wt/wt的硬脂酸镁。在另一个实施方案中,所述组合物包含约0.5%wt/wt的硬脂酸镁。在还一个实施方案中,所述组合物包含约0.37%wt/wt的硬脂酸镁。所述硬脂酸镁可以以颗粒内的和/或颗粒外的形式存在。

太阳城集团在一个实施方案中,本发明的组合物包括占组合物约40%wt/wt的微晶纤维素;占组合物约4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠;占组合物约0.37%wt/wt的颗粒内的硬脂酸镁;占组合物约54至约55%wt/wt的颗粒内的无水乳糖;占组合物约0.10%wt/wt的颗粒内的微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠;和占组合物约0.5%wt/wt的颗粒内的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。

在另一个实施方案中,所述组合物可以进一步包括占组合物约40%wt/wt的微晶纤维素;占组合物约2%wt/wt的交联羧甲纤维素钠;占组合物约0.19%wt/wt的颗粒内的硬脂酸镁;占组合物约54至约55%wt/wt的颗粒内的无水乳糖;占组合物约0.10%wt/wt的颗粒内的微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠;和占组合物约0.5%wt/wt的颗粒内的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。所述组合物可以进一步包含占组合物约2%wt/wt的颗粒外的交联羧甲纤维素钠和占组合物约0.19%wt/wt的颗粒外的硬脂酸镁。

在进一步的实施方案中,本发明的组合物提供约0.15%wt/wt微粒化的他那普戈特、约40%wt/wt的微晶纤维素、约54.87%wt/wt的无水乳糖、约4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠、约0.38%wt/wt的硬脂酸镁、约0.1%wt/wt的微粒化的EDTA和约0.5%wt/wt的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。

太阳城集团在进一步的实施方案中,本发明的组合物提供约0.23%wt/wt微粒化的他那普戈特、约40%wt/wt的微晶纤维素、约54.79%wt/wt的无水乳糖、约4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠、约0.38%wt/wt的硬脂酸镁、约0.1%wt/wt的微粒化的EDTA和约0.5%wt/wt的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。

在进一步的实施方案中,本发明的组合物提供约0.31%wt/wt微粒化的他那普戈特、约40%wt/wt的微晶纤维素、约54.71%wt/wt的无水乳糖、约4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠、约0.38%wt/wt的硬脂酸镁、约0.1%wt/wt的微粒化的EDTA和约0.5%wt/wt的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。

在进一步的实施方案中,本发明的组合物提供约0.46%wt/wt微粒化的他那普戈特、约40%wt/wt的微晶纤维素、约54.56%wt/wt的无水乳糖、约4%wt/wt的交联羧甲纤维素钠、约0.38%wt/wt的硬脂酸镁、约0.1%wt/wt的微粒化的EDTA和约0.5%wt/wt的微粒化的硫代硫酸钠五水合物。

太阳城集团对于制备本发明的组合物的方法没有限制,表1中提供适宜的微粒化的他那普戈特组合物的一个实例。

表1

  组分    %wt/wt  颗粒内  微粒化他那普戈特    0.1546  MCC    40.00  无水乳糖    54.8706  EDTA    0.10  微粒化的硫代硫酸钠五水合物    0.5  微粒化的交联羧甲纤维素钠    2.00  硬脂酸镁    0.1875  颗粒外  交联羧甲纤维素钠    2.00  硬脂酸镁    0.1875

表2中提供了适宜的微粒化的他那普戈特组合物的另一个实例。

表2

    组分    %wt/wt    颗粒内  微粒化的他那普戈特    0.2316  MCC    40.00  无水乳糖    54.7935  EDTA    0.10  微粒化的硫代硫酸钠  五水合物    0.5  微粒化的交联羧甲纤  维素钠    2.00

  硬脂酸镁    0.1875    颗粒外  交联羧甲纤维素钠    2.00  硬脂酸镁    0.1875

表3中提供适宜的微粒化的proget组合物的另一个实例。

表3

    组分    %wt/wt    颗粒内    微粒化的他那普戈特    0.3088    MCC    40.00    无水乳糖    54.7163    EDTA    0.10    微粒化的硫代硫酸钠    五水合物    0.5    微粒化的交联羧甲纤    维素钠    2.00    硬脂酸镁    0.1875    颗粒外    交联羧甲纤维素钠    2.00    硬脂酸镁    0.1875

太阳城集团表4中提供了适宜的微粒化的他那普戈特组合物的另一个实例。

表4

太阳城集团    组分   %wt/wt    颗粒内    微粒化的他那普戈特   0.4632    MCC   40.00    无水乳糖   54.5619    EDTA   0.10

    微粒化的硫代硫酸钠    五水合物   0.5    微粒化的交联羧甲纤    维素钠   2.00    硬脂酸镁   0.1875    颗粒外    交联羧甲纤维素钠   2.00    硬脂酸镁   0.1875

太阳城集团本发明的组合物是通过混合微粒化的他那普戈特、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、微粒化的硫代硫酸钠五水合物、无水乳糖、微粒化的含水乙二胺四乙酸钙二钠和硬脂酸镁制备的。在一个实施方案中,所述组合物是通过湿混合其中的组分与水制备的。所述组合物的组分也可以为颗粒外的(extragranular)或颗粒内的(intragranular)形式,视本领域技术人员和所述方法的需要确定。

太阳城集团可以使用多种装置进行本发明的方法,所述方法包括小的、中等和大尺寸的袋、不同尺寸的筛和搅拌器等。

太阳城集团所述方法也可以包括压制和/或研磨所述组合物,典型地使用由本领域技术人员选择的压制机和研磨机。所述研磨步骤典型地在可变尺寸的颗粒上进行,即大颗粒、粉末和精细粉末以获得优选的和更均匀的粒径。所述研磨可以包括一些单独的再循环和筛选步骤以获得理想的粒径。通常使用适宜的干燥仪器进行干燥,所述仪器由本领域技术人员选择,比如流化床干燥器。

太阳城集团在进一步的实施方案中,本发明的组合物可以通过用赋形剂稀释所述组合物制备。用于稀释的有用的赋形剂包括下述列出的,可以包括MCC、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。

太阳城集团根据本发明可以通过稀释包含较大量他那普戈特的组合物制备包含少量他那普戈特的组合物。在一个实施方案中,包含0.01mg的他那普戈特的组合物为通过稀释包含0.1、0.15、0.2或0.3mg的他那普戈特的组合物,且理想地通过稀释包含0.10mg的组合物制备。在另一个实施方案中,包含0.1mg的他那普戈特的组合物为通过稀释包含0.15、0.2或0.3mg的组合物制备。在进一步的实施方案中,包含0.15mg的他那普戈特的组合物为通过稀释包含0.2或0.3mg的他那普戈特的组合物制备。在另一个实施方案中,包含0.2mg的他那普戈特的组合物为通过稀释包含0.3mg的组合物制备。在另一个实施方案中,本发明的组合物为通过用MCC、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和乳糖稀释包含较大量的他那普戈特的组合物制备。

在一个实施方案中,本发明的组合物包含使所述组合物溶出的最佳尺寸,例如所述颗粒小于或等于约100μm。组合物颗粒的尺寸典型地通过使固体组合物穿过不同尺寸的筛来测定。在一个实施方案中,约36%的本颗粒大于或等于约180μm。在另一个实施方案中,约46%的颗粒大于或等于约125μm。在进一步的实施方案中,约75%的颗粒大于或等于约45μm。在另一个实施方案中,约25%的颗粒小于约45μm。

如果所述组合物的颗粒大于最佳尺寸并且如果同样的颗粒还没有被包封在胶囊中,则对其进行进一步的研磨和筛选步骤等,以减小粒径。

所述方法典型地包括将所述组合物压成适于口服给药的形式,典型地为片剂或胶囊形片剂。当将其压制成片剂或胶囊形片剂时,本领域技术人员将易于在本发明中使用的适宜的压片机或胶囊形片剂。这样的压片机的一个实例为StokesB2压片机等。

可以任选地将根据本发明制备的片剂包封在胶囊中。在一个实施方案中,所述胶囊为羟丙基甲基纤维素(hypromellose)胶囊。所述胶囊可以任选地用片(tablet)密封,或者将填充剂加入到包含片的胶囊中。在一个实施方案中,填充剂包括颗粒外的交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。在进一步的实施方案中,在加入填充剂之前将片放置在胶囊中。

任选地,所述片剂或胶囊形片剂为膜包衣的。适宜的膜包衣为本领域技术人员已知的。例如,所述膜包衣可以选自适宜的聚合物比如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇及其组合。本领域技术人员可容易地选择其它适宜的膜包衣。在一个实施方案中,用OpadryTM密封包衣来包衣所述片剂或胶囊形片剂。在进一步的实施方案中,用OpadryTMBlue蓝油密封包衣来包衣所述片剂或胶囊形片剂。当应用时,所述膜包衣的重量百分数通常为片剂或胶囊形片剂的2wt/wt至6wt/wt。在一个实施方案中,膜包衣的重量百分数为片剂或胶囊形片剂的约3.5%wt/wt。通过常规方法干燥所述包衣,例如用流化床干燥器。

当根据本发明制备时,包含所述组合物的片剂、胶囊形片剂、胶囊或胶囊包片(present inventions-in capsules)在约90分钟后释放约86至约99%的他那普戈特。在进一步的实施方案中,在约15分钟内释放85%或约90%的他那普戈特。

B.本发明组合物的稳定性

将样品储存在不同的温度和湿度下,本发明的组合物在约1月期间是稳定的。如本文使用的术语稳定的指本发明的组合物降解小于约3%。典型地,在组合物中降解的为他那普戈特。在一个实施方案中,所述组合物在约20℃/50%相对湿度至约45℃/75%相对湿度下是稳定的。在另一个实施方案中,本发明的组合物在温度为或高于约25℃的温度和在相对湿度为或大于约60%下,在超过1个月期间降解小于约3%。

太阳城集团本发明的组合物可以储存在降低的温度下,在一个实施方案中,温度为约5℃。所述组合物也可以储存在不存在水、空气和湿气下。然而,在室温下和在大气条件下储存不影响组合物的总稳定性。

C.本发明组合物的另外的组分

可以将其它适宜的组分加入到本发明的组合物中,前提是相同的组分还没有存在,其将对本领域技术人员显然是显而易见的。典型地,另外的组分是惰性的并且不影响组合物所需组分的功能。因此,本发明的组合物可以进一步包括其它助剂、糖浆剂、酏剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、成粒剂、崩解剂、软化剂、金属螯合剂、pH调节剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂及其组合等。

助剂可以包括,但不限于调味剂、着色剂、防腐剂和附加的抗氧剂,其可以包括维生素E、抗坏血酸、丁羟甲苯(BHT)和丁羟茴醚(BHA)。

粘合剂可以包括,但不限于纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶态纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮,PVP)、明胶、阿拉伯胶(gum arabic)和阿卡胶(acacia)、聚乙二醇、淀粉、糖比如蔗糖、高岭土、葡萄糖和乳糖、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、十八醇十六醇混合物、鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、葡萄糖结合剂、糊精、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇和明胶等。在一个实施方案中,所述粘合剂为聚维酮。

润滑剂可以包括轻质无水硅酸、滑石、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠等。在一个实施方案中,所述润滑剂为硬脂酸镁。

太阳城集团成粒剂可以包括,但不限于二氧化硅、淀粉、碳酸钙、果胶、交聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮(polyplasdone)等。

太阳城集团崩解剂(Disintegrating agents或disintegrants)可以包括淀粉、羧甲基纤维素、取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉或交聚维酮等。

太阳城集团软化剂可以包括,但不限于硬脂醇、奶油、鲸蜡醇、油醇、月桂酸异丙酯、聚乙二醇、橄榄油、凡士林、棕榈酸、油酸和肉豆蔻酸肉豆蔻酯。

太阳城集团表面活性剂可以包括聚山梨酯、脱水山梨醇酯、泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中,所述表面活性剂十二烷基硫酸钠。

太阳城集团金属螯合剂可以包括生理学可接受的螯合剂,包括乙二胺四乙酸、苹果酸或富马酸。在一个实施方案中,所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸。

可以使用pH调节剂来调节包含他那普戈特的溶液的pH至约4至约6。在一个实施方案中,调节包含他那普戈特的溶液的pH至pH为约4.6。pH调节剂可以包括生理学可接受的试剂,包括柠檬酸、抗坏血酸、富马酸或苹果酸及其盐。在一个实施方案中,所述pH调节剂为柠檬酸。

太阳城集团在所述组合物中可使用的另外的填充剂包括甘露醇、磷酸钙、预胶化淀粉或蔗糖。

太阳城集团D.使用组合物的方法

太阳城集团本发明进一步提供向患者递送他那普戈特的方法,其中所述方法包括递送根据本发明的微粒化的他那普戈特剂量单位。

需要的他那普戈特的剂量可根据现有症状的严重性和受治疗的特定患者而改变。治疗可以用小于最佳剂量的小剂量的他那普戈特开始。此后,增加剂量直到达到在此条件下的最佳效果。准确剂量将由给药医师根据经验针对受治疗的个体受试者确定。通常,最期望地,本发明的组合物以通常将获得有效的结果而没有引起任何不能接受的不良或有害副作用的浓度给药。例如,微粒化的他那普戈特的有效量通常为例如约1mg、约0.15mg、约0.2mg或约0.3mg。

太阳城集团因此,这些包含微粒化的他那普戈特的组合物用于避孕和激素替代治疗。所述组合物也可用于避孕和治疗和/或预防子宫的子宫肌层纤维瘤、良性前列腺肥大、良性和恶性肿瘤性疾病、功能异常性出血、子宫肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征和垂体、子宫内膜、肾、卵巢、乳房、结肠和前列腺的癌和腺癌及其它激素依赖性肿瘤,以及用于制备对其有用的药物。组合物的另外的用途包括刺激食物摄入。

太阳城集团将本发明的组合物制成用于递送至患者的适宜的剂量单位。适宜的剂量单位包括口服剂量单位,比如直接压制片、胶囊形片剂、胶囊、散剂、混悬剂、微胶囊、可分散性粉剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂和气雾剂。在一个实施方案中,将所述组合物压制成片剂或胶囊形片剂,将其任选地加入到胶囊中,或者将所述组合物直接加入到胶囊中。也可以制剂本发明的组合物用于通过其它适宜的途径递送。使用本文描述的方法和本领域技术人员已知的那些易于制备这些剂量单位。

包含微粒化的他那普戈特的固体形式,包括片剂、胶囊形片剂和胶囊可以通过干混合他那普戈特与如上所述的组分形成。在一个实施方案中,在本发明中使用的胶囊包括羟丙基甲基纤维素(hypromellose)胶囊或硬壳明胶胶囊。在另一个实施方案中,本发明的包含他那普戈特的片剂或胶囊形片剂为膜包衣的。适宜的膜包衣是本领域技术人员已知的。例如,所述膜包衣可以选自聚合物比如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇及其组合。更理想地,片剂或胶囊形片剂的重量为包括约100mg、约150mg、约200mg或约300mg的片剂或胶囊形片剂。然而,可以使用较少或较大重量的片剂或胶囊形片剂,由本领域技术人员确定。

他那普戈特的药学有效量可以根据组合物的组分、递送方式、受治疗的病症的严重性、患者的年龄和体重及组合物中使用的任意其它活性成分而改变。可以调节剂量方案以提供最佳治疗反应。可以每日递送某些独立的剂量,例如,每天递送独立的剂量2至4次,或者可以递送单次剂量。然而,所述剂量可以按比例减小或增加,如根据治疗情况的紧急性指示而定。在一个实施方案中,所述递送以每日、每周或每月为基础。在另一个实施方案中,所述递送为每日递送。每日递送量也可以基于周期性递送降低或提高。

预期当本发明的组合物用于避孕或激素替代治疗时,它们可以与一种或多种其它的孕激素受体激动剂、雌激素受体激动剂、孕激素受体拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂等联合给药。

当用于治疗肿瘤性疾病、癌和腺癌时,它们可以与一种或多种化疗剂联合给药,其可易于由本领域技术人员选择。

E.本发明的试剂盒

太阳城集团本发明也提供包含微粒化的他那普戈特的试剂盒或包装。本发明的试剂盒可以包括他那普戈特和适于向如上讨论的哺乳动物给药的载体。在一个实施方案中,将所述片剂、胶囊形片剂或胶囊包装在泡罩包装中,在进一步的实施方案中,包装在UltrxTM2000泡罩包装中。

将包含所述组合物的试剂盒或包装设计成用于本文描述的方案。在一个实施方案中,将这些试剂盒被设计成用于每日口服递送21天、28天、30天或31天周期等,或用于每日口服递送。当连续递送所述组合物时,包装或试剂盒可以包括在每片或胶囊形片剂中的组合物。当周期性间断递送本发明的组合物时,包装或试剂盒可以包括当不递送所述组合物的那些天的安慰剂。

太阳城集团另外的组分可以与本发明的组合物共同给药,其包括妊娠前药物、雌激素和选择性雌激素受体调节剂。

在一个实施方案中,所述试剂盒被设计成标明所述周期中每天服用的单次口服制剂或口服制剂的组合,在进一步的实施方案中,其包括在规定的每天服用的口服片剂或胶囊形片剂,并且在进一步的实施方案中,口服片剂或胶囊形片剂将包含标明的联合日剂量的每种。

在一个实施方案中,试剂盒可以包括经21天、28天、30天或31天周期的单阶段(phase)的日剂量的本发明的组合物。可选地,试剂盒可以包括在28天、30天或31天周期的第一个21天内单阶段日剂量的本发明的组合物。试剂盒也可以包括在30天或31天周期的第一个28天的单阶段日剂量的本发明的组合物。

在进一步的实施方案,试剂盒可以包括在21天、28天、30天或31天周期的单混合阶段的日剂量的本发明的组合物和妊娠前药物。可选地,试剂盒可以包括在28天、30天或31天周期的第一个21天的单混合阶段的日剂量的本发明的组合物和妊娠前药物。试剂盒也可以包括在30天或31天周期的第一个28天的单混合阶段的日剂量的本发明的组合物和妊娠前药物。

在另一个实施方案中,28天试剂盒可以包括14至28天剂量单位的本发明的组合物的第一阶段;从1至11每天剂量单位的妊娠前药物的第二阶段;和,任选地,用于周期剩余天的口服和药学可接受的安慰剂的第三阶段。

在进一步的实施方案中,28天试剂盒可以包括从14至21日剂量单位的本发明的组合物的第一相;从1至11日剂量单位的妊娠前药物的第二相;和,任选地,用于周期剩余天的口服和药学可接受的安慰剂的第三相。

太阳城集团在另一个实施方案中,28天试剂盒可以包括18至21日剂量单位的本发明的组合物的第一相;从1至7日剂量单位的妊娠前药物的第二相;和,任选地,用于28天周期的其余0至9天每天的口服和药学可接受的安慰剂的第三相。

在进一步的实施方案中,28天试剂盒可以包括从21日剂量单位的本发明的组合物的第一相;从22-24天的3日剂量单位的妊娠前药物的第二阶段;和,任选地,用于25至28天的4日单位的口服和药学可接受的安慰剂的第三阶段。

太阳城集团在另一个实施方案中,28天试剂盒可以包括从14至21日剂量单位的妊娠前药物的第一阶段,所述药物相当于约35至约150μg左炔诺孕酮的妊娠前活性;从1至11日剂量单位的本发明药物的第二阶段;和,任选地,用于周期剩余天的口服和药学可接受的安慰剂的第三阶段,其中没有给药抗孕素、孕激素或雌激素。

在另一个实施方案中,28天试剂盒可以包括从14至21日剂量单位的妊娠前药物的第一阶段,所述药物相当于约35至约100μg左炔诺孕酮的妊娠前活性;从1至11日剂量单位的本发明药物的第二阶段;和,任选地,用于周期剩余天的口服和药学可接受的安慰剂的第三阶段,其中没有给药抗孕素、孕激素或雌激素。

在一个实施方案中,在递送的各个特定阶段,他那普戈特的日剂量保持固定。在进一步的实施方案中,将按描述的顺序递送所述的日剂量单位,第一阶段后依次为第二阶段和第三阶段。为了帮助促进每种方案的顺应性,在进一步的实施方案中,所述试剂盒包含用于周期最后几天描述的安慰剂。

太阳城集团许多包装或试剂盒是本领域已知在配药用于口服使用的药物中使用的。在一个实施方案中,所述包装具有用于28天周期每天的指示,并且在进一步的实施方案中,所述包装为标记的泡罩包装、刻度盘配药包装(dial dispenser package)或瓶子。

太阳城集团所述试剂盒可以进一步包含给药本发明的他那普戈特组合物的说明。

太阳城集团提供下述实施例用于阐述本发明,但不限制其范围。本领域技术人员应当理解尽管在下述实施例中列出了特定的试剂和条件,但可进行修饰,其包括在本发明的精神和范围内。

实施例

实施例1-微粒化的他那普戈特的制备

太阳城集团根据2005年12月8日公开的美国专利申请公布No.2005/0272702制备他那普戈特,使用U-10 Comil研磨机研磨,并使用具有EZFH-1.4送料器的MC50 Jetpharma Micronizer微粒化。定期测定粒径,在50%的整个样品内分布着小于约15μm,理想地小于约10μm的粒径。将微粒化的他那普戈特包装在三层袋状纤维滚筒(triple poly-bagged fiber drums)中。在最外面的袋中插入干燥剂,用氮气替换袋中的空气。

实施例2-包含微粒化的他那普戈特的组合物和片剂的制备

该实施例提供了使用表5的组分制备包含微粒化的他那普戈特的片剂。

表5

太阳城集团  组分  功能   规格  微粒化的他那普戈特  活性成分   内部  微晶纤维素  填充剂、造粒助  剂、崩解剂    NF  无水乳糖  填充剂    NF  硫代硫酸钠五水合物  抗氧剂    USP  含水乙二胺四乙酸钙二钠  抗氧剂    USP  交联羧甲纤维素钠  崩解剂    NF  硬脂酸镁  润滑剂    NF/EP  OpadryTM II Blue  包衣材料    内部

太阳城集团根据下述颗粒制备包含微粒化的他那普戈特的片剂。参见表6。如果组分的总wt/wt%超过100%,通过减少或增加组合物中无水乳糖的量来调节无水乳糖的量。

表6

太阳城集团  组分  片剂强度(mg)  100  150  200  300  含量  (mg)  %wt/wt  含量  (mg)   %wt/wt  含量  (mg)  %wt/wt  含量  (mg)  %wt/wt  颗粒内  微粒化的他  那普戈特  0.1051  0.1546  0.1575  0.2316  0.210  0.3088  0.315  0.4632  MCC  27.20  40.00  27.20  40.00  27.20  40.00  27.20  40.00  无水乳糖  37.312  54.8706  37.260  54.7935  37.207  54.7163  37.102  54.5619  EDTA  0.068  0.10  0.068  0.10  0.068  0.10  0.068  0.10  微粒化的硫  代硫酸钠五  水合物  0.34  0.5  0.34  0.5  0.34  0.5  0.34  0.5  微粒化的交  联羧甲纤维  素钠  1.36  2.00  1.36  2.00  1.36  2.00  1.36  2.00  硬脂酸镁  0.1275  0.1875  0.1275  0.1875  0.1275  0.1875  0.1275  0.1875

  颗粒外  交联羧甲纤  维素钠  1.36  2.00  1.36  2.00  1.36  2.00  1.36  2.00  硬脂酸镁  0.1275  0.1875  0.1275  0.1875  0.1275  0.1875  0.1275  0.1875  总重(片芯  重量)  68.00  100.00  68.00  100.00  68.00  100.00  68.00  100.00  Opardy II  Blue  2.38  3.5  2.38  3.5  2.38  3.5  2.38  3.5  纯净水*  -  适量  -  适量  -  适量  -  适量

太阳城集团*在最终剂型中不存在。

太阳城集团在装有增强棒(intensifierbar)的适宜尺寸的PK-Blender中混合微晶纤维素(MCC)和无水乳糖1分钟,不启动增强棒。将第二份的无水乳糖加入到罐中,旋转该罐1分钟以除去含有无水乳糖的罐壁的粉尘。将微粒化的他那普戈特、硫代硫酸钠和EDTA加入到该罐中,混合1分钟。然后,将所述罐的成分倒入PK-搅拌器。使用一份无水乳糖冲洗空罐1分钟,然后转移到PK-搅拌器。将交联羧甲纤维素钠加入到PK-搅拌器中。将剩余的MCC和无水乳糖加入到PK-搅拌器中。以适当的搅拌速度混合所述搅拌器一定太阳城集团,搅拌太阳城集团取决于搅拌器的尺寸、有和没有增强棒[例如,不启动增强棒以20转/分(rpm)搅拌13分钟,接着启动增强棒搅拌4分钟,然后不启动增强棒搅拌1分钟]。将颗粒内的硬脂酸镁加入到PK-Blender中,在不启动增强棒下混合2分钟。从PK Blender中排出步骤8的混合物,加入双层多纹容器(double poly-lined container)中。然后使用Alexanderwerk滚筒压片机压制混合物。将研磨的物质转移到适宜尺寸的PK Blender中,并混合1分钟。将颗粒外交联羧甲纤维素钠加入到PK搅拌器重,混合10分钟,没有启动增强棒。将颗粒外的硬脂酸镁加入到搅拌器中,在不启动增强棒下混合2分钟。从PK Blender中排出步骤8的混合物,加入涂焦油的双层多纹容器(double poly-linedcontainer)中。因此,通过使用旋转压片机将最终混合物压制成68mg的片剂来制备片剂,所述压片机装有7/32”(0.2187”)圆的变型的凹面工具。

使用薄膜包衣悬浮液包衣所述片剂,所述悬浮液为通过慢慢地将OpadryII Blue加入到水中连续搅拌第一次制备的OpadryTMII Blue悬浮液。将所述片剂装入适当尺寸的包衣机的锅中,施用足量的膜包衣悬浮液以提供平均约3.5%的干包衣重量/片。

实施例3-在他那普戈特组合物中MCC、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁浓度的变化

在该实施例中,根据在实施例2中列出的步骤和使用在表7和表8中列出的组分制备包含他那普戈特、EDTA、硫代硫酸钠、无水乳糖和不同量的MCC、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁的十(10)种组合物。使用无水乳糖调节剩余份的组合物以获得总量100的%wt/wt,如表8中标明的。

表7

太阳城集团    组分    %wt/wt    微粒化的他那普戈特    0.1546    EDTA    0.10    微粒化的硫代硫酸钠五水合物    0.5    纯净水*    适量

*在最终剂型中不存在。

表8

  组    %wt/wt    MCC    交联羧甲    纤维素钠    硬脂酸镁  无水乳糖

  1    40    4    0.375  54.87  2    30    6    0.5  62.745  3    50    2    0.5  46.745  4    50    6    0.5  42.745  5    30    2    0.5  66.745  6    30    6    0.25  63.0  7    50    6    0.25  43.0  8    40    4    0.375  54.87  9    50    2    0.25  47.0  10    30    2    0.25  77.0

实施例4-在他那普戈特组合物中赋形剂浓度的变化

在该实施例中,使用在表9中列出的组分和下述列出的步骤制备包含固定量的他那普戈特和EDTA及不同量的MCC、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、硫代硫酸钠、无水乳糖和半胱氨酸的十二(12)种组合物。

太阳城集团将50%的MCC和40%的无水乳糖过#_40目筛,转移到PK-Blender中,混合1分钟。将10%的乳糖加入到袋中,并与硫代硫酸钠、半胱氨酸和EDTA混合,过#_40目筛,加入到包含MCC的PK搅拌器中。将他那普戈特加入到另一个袋中,混合,过#_40目筛,并加入到PK搅拌器中。将10%的乳糖过#_40筛,用于洗涤包含他那普戈特的袋,并加入到PK搅拌器中。将交联羧甲纤维素钠过#_40筛,并加入到所述搅拌器中。将剩余的MCC和乳糖也过#_40筛,并加入到所述搅拌器中。

在没有增强棒下混合搅拌器中的物质12分钟,接着用增强棒混合3分钟,然后在没有增强棒下再搅拌1分钟。将硬脂酸镁过#_40筛,加入到所述搅拌器中,并混合。然后,使用Alexanderwerk滚筒压片机和研磨连续滚筒压制和研磨来自PK搅拌器的混合物。

将压制的和研磨的颗粒转移到PK搅拌器中,并混合。将颗粒外的交联羧甲纤维素钠过#_40目筛,加入到PK搅拌器中,混合。将颗粒外的硬脂酸镁过#_40目筛,加入到PK搅拌器中,混合形成最终混合物。

太阳城集团使用仪器korsh XL100压片机将该混合物压制成68mg片剂,所述压片机具有7/32”变型的凹面B工具。也用20%Opadry II blue分散液包衣该片剂。

表9

太阳城集团  组分    组(run)    (%wt/wt)    1    2    3    4    5    6    7    8    9    10    11    12  颗粒内  微粒化的他那普戈特    0.1545   0.1545   0.1545   0.1545   0.1545    0.1545    0.1545    0.1545    0.1545    0.1545    0.1545    0.1545  MCC    40.00   30.00   50.00   50.00   30.00    30.00    50.00    40.00    50.00    30.00    40.00    40.00  无水乳糖    54.705   62.2455   46.2455   42.2455   66.2455    62.4955    42.4955    54.3705    46.4955    66.4955    54.9205    53.8205  微粒化的左旋半胱氨酸    0.50   0.50   0.50   0.50   0.50    0.50    0.50    0.50    0.50    0.50    0.25    0.75  微粒化的EDTA    0.10   0.10   0.10   0.10   0.10    0.10    0.10    0.10    0.10    0.10    0.10    0.10  硫代硫酸二钠    0.50   0.50   0.50   0 50   0.50    0.50    0.50    0.50    0.50    0.50    0.25    0.75  交联羧甲纤维素钠    2.00   3.00   1.00   3.00   1.00    3.00    3.00    2.00    1.0    1.00    2.00    2.00  硬脂酸镁    0.188   0.25   0.25   0.25   0.25    0.125    0.125    0.188    0.125    0.125    0.188    0.188  颗粒外  交联羧甲纤维素钠    2.00   3.00   1.00   3.00   1.00    3.00    3.00    2.00    1.00    1.00    2.00    2.00  硬脂酸镁    0.187   0.25   0.25   0.25   0.25    0.125    0.125    0.187    0.125    0.125    0.187    0.187  Opadry Blue    -   -   -   -   -    -    -    3.00    -    -    3.00    3.00

太阳城集团实施例5-在他那普戈特组合物中抗氧剂浓度的变化

在该实施例中,根据在实施例2中列出的步骤和使用在表10和表11中列出的组分制备包含微粒化的他那普戈特、MCC、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁及不同量的硫代硫酸钠和EDTA的三种(3)组合物。使用无水乳糖调节剩余份的组合物以获得总量100的%wt/wt,如表11中标明的。

表10

太阳城集团    组分    %wt/wt    微粒化的他那普戈特    0.1546    MCC    40    硬脂酸镁    0.375    交联羧甲纤维素钠    4    纯净水*    适量

*在最终剂型中不存在。

表11

  组    %wt/wt    硫代硫酸钠    EDTA    无水乳糖  1    0.25    0.05    55.17  2    0.5    0.1    54.87  3    0.75    0.15    54.57

将在本说明书中列出的所有文献引入本文作为参考。虽然本发明已经参照特定优选的实施方案进行了描述,但是应当理解在不背离本发明的精神下可进行修饰。这样的修饰意味着落入附加权利要求的范围内。

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