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一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法.pdf

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一种 含多烯 紫杉醇 物质 药物 组合 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200610023888.6

申请日:

20060215

公开号:

太阳城集团CN101020059A

公开日:

20070822

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K47/40,A61K47/16,A61K31/337,A61K9/19,A61P35/00 主分类号: A61K47/40,A61K47/16,A61K31/337,A61K9/19,A61P35/00
申请人: 中国科学院上海药物研究所
发明人: 李亚平,陈伶俐,顾王文
地址: 201203上海市浦东张江高科技园区祖冲之路555号
优先权: CN200610023888A
专利代理机构: 上海开祺知识产权代理有限公司 代理人: 张萍;汪克臻
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法律状态
申请(专利)号:

CN200610023888.6

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及一种适合于静脉注射的含多烯紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法,该药物组合物以多烯紫杉醇或它的盐或水合物为活性成分,采用环糊精和氨基酸联合作为增溶剂。利用本发明药物组合物制成的注射剂具有稳定性良好,毒副作用低等优点。

权利要求书

太阳城集团1、一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物,其特征在于以环糊精和氨基酸作为增溶剂,以重量计,包括:多烯紫杉醇类物质    1份环糊精              40-200份氨基酸              0.2~10份。2、根据权利要求1所述的含多烯紫杉醇类物质的药物组合物,其特征在于所说的多烯紫杉醇类物质为多烯紫杉醇或它的盐或水合物。3、根据权利要求1所述的含多烯紫杉醇类物质的药物组合物,其特征在于环糊精为羟丙基-β-环糊精或乙酰-γ-环糊精。4、根据权利要求1所述的含多烯紫杉醇类物质的药物组合物,其特征在于氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、酪氨酸或组氨酸。5、根据权利要求1所述的含多烯紫杉醇类物质的药物组合物,其特征在于所说的药物组合物为含水的液态药物组合物或其冷冻干燥后的冻干品。6、权利要求1或5所述含多烯紫杉醇类物质的药物组合物的制备方法,包括如下步骤:(1)依次将氨基酸和环糊精溶解于水中;(2)加入多烯紫杉醇类物质或溶于乙醇的多烯紫杉醇类物质;(3)超声或搅拌至溶液澄清透明得到液态组合物,或(4)将液态组合物进行冷冻干燥得到冻干品。7、根据权利要求6所述含多烯紫杉醇类物质的药物组合物的制备方法,其特征在于以重量计,水的用量为多烯紫杉醇类物质的50-1000倍,乙醇的用量为多烯紫杉醇类物质的1-100倍。8、权利要求1或5所述含多烯紫杉醇类物质的药物组合物在制备静脉注射剂中的用途。

说明书

一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法

技术领域

太阳城集团本发明涉及一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物,更具体指一种以多烯紫杉醇或它的 盐或水合物为活性成分的注射用药物组合物。本发明还涉及该组合物的制备方法。

背景技术

太阳城集团多烯紫杉醇类物质是已知的一类具有显著抗癌活性的化合物,属于有丝分裂抑制剂,通 过促进微管双聚体装配成微管,同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定,阻滞细胞于G2 和M期,从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。这类药物对于晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵 巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。

由于多烯紫杉醇难溶于水,室温下多烯紫杉醇在水中的溶解度仅为0.5μg/ml,因此目前 市售的多烯紫杉醇注射剂主要是以高浓度的吐温80或聚氧乙烯氢化蓖麻油为增溶剂配制而 成的浓溶液,内含乙醇或外加(包装小盒内再附带1支)13%的乙醇,注射后对人体有毒副 作用。吐温80或聚氧乙烯氢化蓖麻油是常用的表面活性剂,但吐温80或聚氧乙烯氢化蓖麻 油具有很强毒性和高过敏性,吐温-80具有溶血性,用于静脉内注射,会引起严重的过敏反 应,包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等过敏样反应症状,因此在使用多烯 紫杉醇注射液前,必须先服用抗过敏药物或注射抗过敏药物来帮助缓解由于多烯紫杉醇注射 液的使用而产生的严重过敏等毒副作用,常常给病人带来痛苦,直接影响了该药的使用。另 外,虽然吐温-80或聚氧乙烯氢化蓖麻油能增加多烯紫杉醇的溶解度,但在溶液状态的多烯 紫杉醇稳定性差,有效期短;在包装小盒内附带1支13%的乙醇,也增加了生产成本。因此, 改变多烯紫杉醇的剂型,增加多烯紫杉醇的水溶性,消除由吐温-80等溶媒引起的过敏反 应和减少多烯紫杉醇自身的毒副作用成为目前研究的热点。

太阳城集团许多研究者对减少多烯紫杉醇类物质在临床应用中引起的不良反应及其自身的毒副作 用进行了研究,例如中国专利申请02155476.5公开了采用透明质酸、葡萄糖或甘露醇、乙 醇、丙二醇、非离子表面活性剂制备多烯紫杉醇类物质的注射剂;美国专利97/196,934公 开了以二甲基乙酰胺、聚乙二醇为溶剂制备多烯紫杉醇类物质的组合物,用于非肠道给药; 澳大利亚专利35544/93揭示使用不饱和环糊精和酶修饰的支链环糊精能够适度增加多烯紫 杉醇类物质的溶解度;中国专利ZL98811010.5采用乙酰化环糊精和羟丙基-β-环糊精以 及其它水溶性辅剂制备多烯紫杉醇类物质的注射用制剂;中国专利申请03112082.2在采用 环糊精、水溶性辅剂及有机酸和有机酸盐作为辅剂制备多烯紫杉醇类物质的注射用制剂,所 得到的注射剂的稳定性有所改善,但6小时内多烯紫杉醇类物质的含量下降仍接近10%,且 由于含有加入有机酸和有机酸盐,制剂的pH值过低(pH值为3~5),静脉注射使用时易产 生明显的血管刺激性。利用现有技术得到的多烯紫杉醇类物质的注射剂大都存在着稳定性不 够理想的缺陷。

发明内容

太阳城集团本发明的目的是提供一种稳定性良好且毒副作用小,适于静脉注射的含多烯紫杉醇类物 质的药物组合物以克服现有技术所存在的缺陷。

太阳城集团本发明的另一个目的在于提供该药物组合物的制备方法。

太阳城集团本发明药物组合物的特点在于以环糊精和氨基酸作为增溶剂。通过联合使用氨基酸和环 糊精来增加多烯紫杉醇在水中的溶解度,阻止药物析出聚集,增加其物理稳定性和化学稳定 性。

太阳城集团以重量计,本发明所述的含多烯紫杉醇类物质的药物组合物,包括:

太阳城集团多烯紫杉醇类物质    1份

环糊精              40-200份

太阳城集团氨基酸              0.2~10份

本发明所说的多烯紫杉醇类物质是指化合物多烯紫杉醇或它的盐或水合物。所说的环糊 精为羟丙基-β-环糊精或乙酰-γ-环糊精,所说的氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、 谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、酪氨酸或组氨酸。

太阳城集团本发明所述的含多烯紫杉醇类物质的药物组合物指含水的液态药物组合物或其冷冻干 燥后的冻干品。本发明药物组合物的制备方法,包括以下步骤:

(1)依次将氨基酸和环糊精溶解于水中;

太阳城集团(2)加入多烯紫杉醇类物质或溶于乙醇的多烯紫杉醇类物质;

(3)超声或搅拌至溶液澄清透明得到液态组合物,或

(4)将液态组合物进行冷冻干燥得到冻干品。

上述方法中,以重量计,水的用量为多烯紫杉醇类物质的50-1000倍,乙醇的用量为多 烯紫杉醇类物质的1-100倍;制备冻干品时还可以使用支架剂,支架剂可选用甘露醇、乳糖、 葡萄糖、蔗糖、右旋糖苷或其混合物;上述方法得到的冻干品为疏松的块状物或粉末,可快 速溶于注射用水或含氯化钠、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷等的水溶液中,得到澄清透明的溶 液。

本发明药物组合物适合于制成静脉注射剂,通过静脉滴注方式给药,其冻干制剂的给药 过程能在2小时内完成。本发明药物组合物的有效使用剂量为2mg/kg体重。

有益效果

太阳城集团1、本发明药物组合物以氨基酸和环糊精为增溶剂,毒副作用低,给药前不需通过抗过 敏药物或其他的治疗药物预先治疗,不仅方便了给药,也增加了病人的顺应性,降低了成本, 本发明药物组合物对血管无刺激性,适宜静脉注射给药。

2、本发明药物组合物的稳定性良好,液态组合物在4℃下放置28小时,其多烯紫杉醇 的含量变化小于2%;冻干品形式的药物组合物的的水溶液室温下可以稳定存放至少24小 时,多烯紫杉醇无聚集析出,其浓度变化小于2%。

3、本发明药物组合物的制备工艺简单、易控,适合工业化大生产。

具体实施方式

太阳城集团下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但不限制本发明。

下述实施例中,采用HPLC法测定多烯紫杉醇含量,色谱条件:流动相为乙腈-水(60∶ 40,v/v),流速为1.0ml/min,进样量为15μl,柱温为25℃,采用紫外检测器,检测 波长为229nm,色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱。

太阳城集团下述实施例中,除特别说明,冷冻干燥液态组合物得到冻干品的方法为:分装液态组合 物后,未封口放入冻干箱的金属盘内,并将温度降低至-30℃,迅速将装有制剂的金属盘放 入冻干箱内,维持7小时,然后使箱内的真空度为0.2Pa,再将搁板升温,并控制在共熔点 -3℃以下,保持12小时,最后升温至4℃,并保持8小时,使制剂温度与搁板温度重合, 放入无菌的过滤气体,控制制剂的含水量在3%,迅速封口即可得到冻干品。 

实施例1

太阳城集团精密称取40mg多烯紫杉醇溶于1ml乙醇。另精密称取30mg甘氨酸溶于5ml水中,加入 3g羟丙基-β-环糊精溶解后加入多烯紫杉醇的乙醇溶液,超声20min,搅拌得澄清透明溶 液,即为液态组合物。

实施例2

太阳城集团精密称取40mg多烯紫杉醇溶于0.5ml乙醇。精密称取20mg天冬氨酸溶于10ml水中, 加入4g羟丙基-β-环糊精溶解后缓慢加入多烯紫杉醇的乙醇溶液,超声30min,再放置1 小时,得到澄清透明溶液,按每瓶定量2ml分装后,冷冻干燥得到冻干品。

实施例3

精密称取6g羟丙基-β-环糊精溶于20ml0.2%精氨酸水溶液中,置于磁力加热搅拌器 上。另精密称取多烯紫杉醇80mg,以1ml乙醇溶解后,缓慢滴加到羟丙基-β-环糊精及 精甘氨酸的混合溶液中,室温下继续搅拌5h,加入7.5%甘露醇和5%乳糖(重量体积比, 水溶液),按每瓶定量5ml分装后,冷冻干燥得到冻干品。

实施例4

太阳城集团称取多烯紫杉醇40mg,加入0.5ml乙醇溶解;另精密称取2g羟丙基-β-环糊精溶于 10ml 0.2%的组氨酸水溶液中,置20℃恒温水溶中,搅拌下注入多烯紫杉醇乙醇溶液,继续 搅拌2h,-30℃下预冻,置真空冷冻干燥器中干燥24h,得白色固体粉末状的冻干品。

实施例5

称取20g羟丙基-β-环糊精溶于50ml 0.2%的谷氨酸水溶液中,另精密称取200mg多 烯紫杉醇溶于5ml乙醇中,缓慢注入到上述环糊精及谷氨酸的混合溶液中,超声处理30min, 再放置1小时,得到液态组合物,按每瓶定量1ml分装后,冷冻干燥得到冻干品。

实施例6

精密称取400mg硫酸多烯紫杉醇溶于10ml乙醇。另精密称取300mg缬氨酸溶于5ml水 中,加入30g乙酰-γ-环糊精溶解后加入硫酸多烯紫杉醇的乙醇溶液,超声20min,搅拌 得澄清透明溶液,即为液态组合物。

实施例7

太阳城集团精密称取200mg的三水多烯紫杉醇溶于5ml乙醇。另精密称取300mg赖氨酸溶于5ml水 中,加入30g乙酰-γ-环糊精溶解后加入三水多烯紫杉醇的乙醇溶液,超声20min,搅拌 得澄清透明溶液,即为液态组合物。

实施例8

太阳城集团精密称取200mg的多烯紫杉醇溶于5ml乙醇。另精密称取300mg酪氨酸溶于5ml水中, 加入30g乙酰-γ-环糊精溶解后加入多烯紫杉醇的乙醇溶液,超声20min,搅拌得澄清透 明溶液,即为液态组合物。

实施例9

精密称取200mg的多烯紫杉醇溶于5ml乙醇。另精密称取300mg酪氨酸溶于5ml水中, 加入30g乙酰-γ-环糊精溶解后加入多烯紫杉醇的乙醇溶液,超声20min,搅拌得澄清透 明溶液,得到液态组合物,再加入5%甘露醇(重量体积比,水溶液),按每瓶定量1ml分 装后,冷冻干燥得到冻干品。

实施例10

精密称取300mg的多烯紫杉醇溶于5ml乙醇。另精密称取200mg甘氨酸溶于5ml水中, 加入30g乙酰-γ-环糊精溶解后加入多烯紫杉醇的乙醇溶液,超声20min,搅拌得澄清透 明溶液,即为液态组合物。再加入5%甘露醇(重量体积比,水溶液),按每瓶定量1ml分 装后,冷冻干燥得到冻干品。

实施例11液态组合物的饱和溶解度的测定

太阳城集团称取3g羟丙基-β-环糊精溶于10ml 0.2%的甘氨酸水溶液中,另精密称取40mg多烯 紫杉醇溶于0.5ml乙醇中,缓慢注入到上述环糊精及甘氨酸的混合溶液中,超声处理30min, 再放置1小时,得到液态组合物,进行饱和溶解度的测定:取上述液态组合物和多烯紫杉醇 原料各1mL,分别置30℃下,40r/min振荡48h,冷冻干燥,加水1mL,涡旋30s,3000r/min 离心,用0.22μm滤膜过滤后,用流动相适当稀释后进行液相分析,进样量为20μL,流动相 为乙腈∶水(60∶40),流速为1mL/min,测定峰面积,计算多烯紫杉醇在水中的饱和浓度。结 果见表1。

太阳城集团                  表1

太阳城集团     样品     溶解度(mg/ml)     本发明组合物     4     多烯紫杉醇原料     0.0005

太阳城集团由表1可知,本发明组合物与多烯紫杉醇原料相比,多烯紫杉醇在水中的溶解度增加了 8000倍,将原本难溶性的多烯紫杉醇变得易溶。实验表明,本发明中羟丙基-β-环糊精 和甘氨酸的联合使用可显著提高多烯紫杉醇的溶解度,解决了制备多烯紫杉醇注射剂中的难 题。

太阳城集团实施例12液态组合物的稳定性试验

精密称取400mg多烯紫杉醇溶于1ml乙醇。另精密称取200mg甘氨酸溶于40ml水中, 加入20g羟丙基-β-环糊精溶解后加入多烯紫杉醇的乙醇溶液,超声30min,搅拌得澄清 透明溶液,即为本发明液态组合物。

太阳城集团上述所制得的液态组合物加至适量蒸馏水中稀释,配制成多烯紫杉醇含量为1mg/ml的 澄清溶液。将该溶液在4℃、25℃和35℃放置,分别于8、12、16、20、24和28h取样,HPLC 法测定多烯紫杉醇含量,结果见表2。

                                           表2

太阳城集团     多烯紫杉醇终浓度     (mg/ml)     0h     8h     12h     16h     20h     24h   28h     4℃     1.21     1.21     1.21     1.21     1.20     1.20   1.19     25℃     1.21     1.21     1.21     1.20     1.20     1.19   1.17     35℃     1.21     1.21     1.21     1.20     1.19     1.19   1.16

结果表明,本发明液态组合物在4℃放置28h,含量变化<2%;在室温条件下存放24h, 含量变化<2%;在35℃放置24h,浓度下降低于2%,在环境温度不高于35℃的情况下,该 液态组合物能保持24h以上的稳定性,表明本发明液态组合物的稳定性良好。

实施例13冻干品态组合物的稳定性试验

精密称取300mg甘氨酸溶于4ml水中,加入30g羟丙基-β-环糊精溶解后加入400mg 多烯紫杉醇,25℃搅拌5h,得到澄清透明溶液,再加入10%甘露醇(重量体积比,水溶液), 按每瓶定量0.5ml分装后,冷冻干燥即得冻干品。从外观上看,冻干品为类白色冻干块状物 或粉末。

太阳城集团取上述制得的冻干品适量,密封,于25℃放置6月进行加速试验,于0、1、2、3、6月 重新对外观、有关物质、含量等指标进行测定,评价冻干品的稳定性。结果见表3。

表中,有关物质按HPLC法测定,含量为相当于标示量。

太阳城集团                                        表3

太阳城集团 批号   测定项目 0个月  1个月  2个月  3个月  6个月 050401   外观色泽 类白色  无明显变化  无明显变化  无明显变化  无明显变化   有关物质(%) 1.10  1.16  1.22  1.43  1.81   含量(%) 99.89  99.81  99.47  99.36  99.14 050402   外观色泽 类白色  无明显变化  无明显变化  无明显变化  无明显变化   有关物质(%) 1.12  1.18  1.24  1.42  1.89   含量(%) 100.02  99.89  99.29  98.87  97.78 050403   外观色泽 类白色  无明显变化  无明显变化  无明显变化  无明显变化   有关物质(%) 1.11  1.24  1.27  1.51  1.92   含量(%) 99.76  99.06  98.67  98.13  97.03

太阳城集团结果表明,多烯紫杉醇组合物冻干品在25℃放置6个月,其外观、有关药物及含量无明 显变化,表明,多烯紫杉醇组合物冻干品稳定性良好。

太阳城集团实施例14冻干品态组合物的稳定性试验

供试品:按实施例5方法制备的冻干品态组合物

对照品:按中国专利98811010.5方法制备的液态多烯紫杉醇组合物,加入5%甘露醇(重 量体积比,水溶液),按每瓶定量1ml分装后冷冻干燥得到冻干品。其液态组合物的制备方 法为:称取20g羟丙基-β-环糊精溶于20ml水中,加入400mg多烯紫杉醇,25℃搅拌3h, 得到澄清透明溶液,得到液态组合物。

太阳城集团多烯紫杉醇注射液(注射用多西他赛,20mg/支,购自上海市医药公司)

取供试品、对照品及注射用多西他赛各3支,分别溶于5ml水中,然后分别用0.9%w/v 的氯化钠水溶液稀释至1mg/ml;另取供试品、对照品及注射用多西他赛各3支,分别溶于 5ml水后分别用5%w/v的葡萄糖水溶液稀释至1mg/ml,分别在放置第0、2、4、8、12、24 小时检查供试品、对照品及注射用多西他赛的澄清度。结果见表4。

太阳城集团                                                    表4

         放置太阳城集团(h)   0   2   4   8   12   24   供试品   0.9%氯化钠稀释液   澄清   澄清   澄清   澄清   澄清   澄清   5%葡萄糖稀释液   澄清   澄清   澄清   澄清   澄清   澄清   对照品   0.9%氯化钠稀释液   澄清   少量析出   少量析出   少量析出   少量析出   少量析出   5%葡萄糖稀释液   澄清   少量析出   少量析出   少量析出   少量析出   少量析出   多西他赛   注射剂   0.9%氯化钠稀释液   澄清   澄清   少量析出   少量析出   少量析出   少量析出   5%葡萄糖稀释液   澄清   少量析出   少量析出   少量析出   少量析出   少量析出

从表4可以看出,本发明冻干品态组合物经氯化钠水溶液和葡萄糖水溶液稀释24小时后未 见药物析出,而对照品用0.9%氯化钠水溶液稀释后2小时开始有少量药物析出,市售多烯紫 杉醇注射液用氯化钠水溶液稀释4小时,用葡萄糖水溶液稀释2小时也开始有少量药物析出。 表明本发明冻干品态组合物稀释液具有良好的物理稳定性,足以满足静脉治疗的需要。

实施例15冻干品态组合物的稳定性试验

称取20g羟丙基-β-环糊精溶于50ml 0.3%的组氨酸水溶液中,另称取200mg多烯紫 杉醇溶于1.5ml乙醇中,缓慢注入到上述环糊精及组氨酸的混合溶液中,超声处理30min, 再放置1小时,得到多烯紫杉醇组合物溶液,按每瓶定量5ml(含多烯紫杉醇20mg)分装后 冷冻干燥即可得到冻干品。

将上述制得的冻干品各3支分别溶于20ml0.9%w/v的氯化钠或5%w/v葡萄糖水溶液中, 分别制备多烯紫杉醇浓度约为1mg/ml的澄清溶液。将配制好的含本发明组合物的氯化钠水 溶液及葡萄糖水溶液盛放在密封的玻璃容器中,于35℃放置6小时,分别在第0、2、4、8、 12、24小时取样通过HPLC分析样品中多烯紫杉醇的浓度,分析结果见表5。

                                            表5

      太阳城集团(h)     0     2     4   8     12     24 氯化钠水溶液中多烯紫 杉醇浓度(mg/ml)     1.01     1.01     1.01   1.00     1.00     0.99 葡萄糖水溶液多烯紫杉 醇浓度(mg/ml)     1.01     1.01     1.01   1.01     0.99     0.99

太阳城集团实验结果表明,本发明组合物在35℃下放置24小时,多烯紫杉醇浓度几乎不变(<2%), 即多烯紫杉醇组合物稳定性良好。

太阳城集团实施例16冻干品态组合物的稳定性试验

称取40g羟丙基-β-环糊精溶于10ml 0.3%的鸟氨酸水溶液中,另称取400mg多烯紫 杉醇溶于1.5ml乙醇中,缓慢注入到上述环糊精及鸟氨酸的混合溶液中,超声处理30min, 再放置1小时,得到多烯紫杉醇组合物溶液,按每瓶定量5ml(含多烯紫杉醇20mg)分装后 冷冻干燥即可得到冻干品。

太阳城集团对照品:按中国专利98811010.5方法制备的液态多烯紫杉醇组合物,加入5%甘露醇(重 量体积比,水溶液),按每瓶定量1ml分装后,冷冻干燥得到冻干品。其液态组合物的制备 方法同实施例14。

太阳城集团分别将上述制得的冻干品和对照品加入适量生理盐水或5%w/v葡萄糖水溶液中,制备 多烯紫杉醇浓度约为1mg/ml的澄清溶液,将配制好的含本发明组合物或对照品的生理盐水 及葡萄糖水溶液在室温下存放,每隔12小时用HPLC测定各溶液中多烯紫杉醇的浓度,分析 结果见表6。

                                     表6

存放太阳城集团 (h) 本发明冻干态组合物稀释液中 多烯紫杉醇浓度(mg/ml) 对照品稀释液中多烯紫杉醇浓度(mg/ml)   生理盐水溶液   葡萄糖溶液   生理盐水溶液     葡萄糖溶液 0   1.01   1.01   1.00     1.01 12   1.01   1.01   0.95     0.96 24   1.01   1.00   0.90     0.91

实验结果表明,在室温下放置24小时,含中国专利98811010.5方法制备的组合物的生理 盐水及5%葡萄糖稀释液中的多烯紫杉醇浓度均下降了10%,而含本发明组合物的样品稀释液 中多烯紫杉醇浓度几乎没有变化。说明本发明组合物的稳定性优于现有技术报道的组合物。

太阳城集团实施例17冻干品态组合物的抑瘤试验

太阳城集团试验药物:按实施例13方法制备的冻干品态组合物,试验时用适量生理盐水稀释至多 烯紫杉醇浓度为8mg/ml。

阳性对照品:多烯紫杉醇注射剂(注射用多西他赛,20mg/支,购自上海市医药公司)

太阳城集团阴性对照品:灭菌生理盐水

配制小鼠乳腺癌细胞EMT-6悬液,使每毫升悬液含5×107个癌细胞。取BALB/C小鼠, 每组6只,每鼠皮下接种0.2ml,接种肿瘤后24小时后按表7所示剂量进行给药,每天一 次,连续5天。其中试验组皮下或腹腔给予试验药物,阳性对照组皮下或腹腔给予多烯紫杉 醇注射剂,阴性对照组皮下或腹腔给予等体积的灭菌生理盐水,各组动物于接种肿瘤后第 12天处死,取肿瘤称重后计算多烯紫杉醇组合物及多烯紫杉醇注射剂对肿瘤的抑制率,抑 制率%=[(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重]×100%。结果如 表7所示:

太阳城集团                                            表7

  制剂    剂量    (mg/kg体重)             肿瘤重量(g)      抑制率(%)         P     sc  ip   sc   ip  sc  ip  sc   ip   生理盐水     -  -   1.32±0.41   1.58±0.51  -  -  -   -   多烯紫杉醇   注射剂     20  10   0.63±0.20   0.91±0.23  52.3  42.4  <0.01   <0.05   本发明     20  15   0.62±0.15   0.88±0.25  53.0  44.3  <0.01   <0.05   组合物     10  10   0.73±0.19   0.92±0.21  44.7  41.8  <0.01   <0.05

试验结果表明,皮下给予本发明组合物的抑瘤率为44.7~53.0%,腹腔给药后的抑瘤率 为41.8~44.3%,相同给药方式下给予相同剂量的本发明组合物与多烯紫杉醇注射剂的抑瘤 率相当,表明本发明组合物具有较好的抗肿瘤效果。

太阳城集团实施例18冻干品态组合物的抑瘤试验

试验药物:按实施例13方法制备的冻干品态组合物,试验时用适量生理盐水稀释至多 烯紫杉醇浓度为8mg/ml;

阳性对照品:泰索帝浓缩注射液,试验时用生理盐水稀释至多烯紫杉醇浓度为8mg/ml;

阴性对照品:生理盐水

Lewis肺癌接种于30只BDF1小鼠,接种肿瘤后按表8所示剂量分别在第1、3、5、7日 间隔各腹腔注射给药一次,其中试验组注射多烯紫杉醇组合物冻干品,阳性对照组注射泰索 帝注射液,阴性对照组腹腔注射等体积的生理盐水,各组动物于接种肿瘤后第12天处死解 剖,取肿瘤称重后计算试验药物对肿瘤的抑制率。结果如表8所示:

太阳城集团                                              表8

  制剂   剂量   (mg/kg)    动物数    开始/结束     平均体重(g)   平均瘤重(g)   肿瘤抑制率   泰索帝注射液   6    14/14     18.0/24.6   0.26±0.11   90.8   本发明组合物   6    14/14     18.0/24.8   0.28±0.22   90.1   生理盐水   对照    14/14     18.0/16.4   2.82±0.10   0

太阳城集团体内抑瘤结果表明本发明多烯紫杉醇药物组合物与泰索帝注射液相比,具有相当的抑瘤 活性。

实施例19冻干品态组合物的刺激性试验

试验药物:按实施例13方法制备的冻干品态组合物,试验时用适量生理盐水稀释至多 烯紫杉醇浓度为1mg/ml;

太阳城集团对照品1:按中国专利申请CN1535678A方法制备的液态多烯紫杉醇组合物,加入5%甘 露醇(重量体积比,水溶液),按每瓶定量1ml分装后冷冻干燥得到冻干品。其液态组合物 的制备方法为:称取20g羟丙基-β-环糊精溶于20ml水中,加入400mg多烯紫杉醇,25 ℃搅拌3h,得到澄清透明溶液,再加入枸缘酸调pH值至3.5,混匀后得到液态组合物。

太阳城集团对照品2:多烯紫杉醇注射剂(注射用多西他赛,20mg/支,购自上海市医药公司)

太阳城集团取家兔15只,分成三个试验组,在各试验组家兔的耳缘静脉或股四头肌分别注射 (2mg/kg)试验药物、对照品1和对照品2,放血处死后,观察注射部位的反应情况。配制 2%的兔红细胞悬液,加入试验药物,观察其对红细胞的影响。结果见表9。

太阳城集团                      表9

    试验组别     血管刺激性反应   肌肉刺激性反应     试验药物试验组     -   -     对照品1试验组     +   +     对照品2试验组     ++   ++

太阳城集团注:表中“-”表示未发现血管刺激性反应;“+”表示有血管刺激性反应。

太阳城集团试验结果表明,经对照品1和对照品2注射后的家兔均出现不同程度的刺激性反应,如 红肿、充血、炎性浸润等。而对家兔静脉或肌肉注射本发明药物组合物后,肉眼观察均未见 红肿、充血等刺激反应,经病理学检查,未出现纤维素样坏死、炎性浸润等症状,且本发明 组合物在观察太阳城集团内无溶血凝聚现象,说明本发明组合物适宜静脉注射给药。

实施例20冻干品态组合物的毒性试验

试验药物:按实施例13方法制备的多烯紫杉醇药物组合物冻干品,试验时用适量生理 盐水稀释至多烯紫杉醇浓度为8mg/ml;

太阳城集团对照品:泰索帝浓缩注射液,试验时用生理盐水稀释至多烯紫杉醇浓度为8mg/ml;

太阳城集团取体重18~22g性别一致的昆明小鼠60只,随机分成6组,每组10只,各取3组分别 归入试验组和对照组,试验组一次静脉注射本发明组合物冻干品,对照组一次静脉注射泰索 帝注射液。组间剂量按等比级数排列,比值1∶0.8观察并记录给药10天内各组动物的反 应和死亡率,用简化机率单位法计算LD,其95%的可信限为:

太阳城集团泰索帝注射液LD50=107mg±32mg/kg,

太阳城集团本发明多烯紫杉醇组合物冻干粉LD50=219mg±30mg/kg。

LD50的实验结果表明,本发明组合物冻干品与泰索帝注射液相比,毒性明显降低。

实施例21冻干品态组合物的过敏性试验

试验药物与对照品同实施例20。

太阳城集团给药方法:取豚鼠12只,随机分为2组,每组6只,雌雄各半。对于试验组和对照组, 以10mg/kg体重的剂量,分别肌肉注射试验药物与对照品0.2~0.3mL,隔天注射,连续3次, 观察豚鼠行为及出现的不良反应。首次注射后第7天,试验组和对照组中各取3只豚鼠,分 别腹腔注射2~3mL试验药物与对照品,进行攻击,观察注射后豚鼠有无出现过敏症状。剩余 的另一半豚鼠于首次注射后14天腹腔注射相同剂量的试验药物或对照品,并进行过敏症状 观察。

太阳城集团判断指标:根据两组豚鼠反应的过敏症状不同,分为1~4级。0级:无明显反应;一级: 有轻微抓鼻、竖毛;二级:有明显的抓鼻、竖毛、颤抖或喷嚏;三级:多次连续喷嚏、伴有呼吸 困难或痉挛、抽搐;四级:痉挛、抽搐、大小便失禁、休克、死亡。

过敏反应症状观察结果:对照组豚鼠出现明显的过敏反应,在第1次给药后即出现抓鼻 和大小便失禁现象;第2次给药后出现严重大小便失禁、竖毛和抽搐现象,每只豚鼠均有不 同程度的脱肛现象。试验组豚鼠在第3次给药后仅个别出现大小便失禁、精神萎靡不振、 活动量减小现象。对照组第一次注射后死亡3只,第14天腹腔攻击后有2只豚鼠死亡,具 有明显的过敏反应和毒性症状。试验组在肌肉注射时未出现过敏反应,即使大剂量腹腔注射 后也未发现有过敏症状。结果表明,本发明多烯紫杉醇药物组合物所引起的过敏反应程度和 死亡率明显低于泰索帝注射液。

太阳城集团本文
本文标题:一种含多烯紫杉醇类物质的药物组合物及其制备方法.pdf
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