太阳城集团

  • / 13
  • 下载费用:30 金币  

兰索拉唑组合物肠溶胶囊及其制备方法.pdf

关 键 词:
兰索拉唑 组合 溶胶 及其 制备 方法
  专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
摘要
申请专利号:

CN201210282680.1

申请日:

20120809

公开号:

CN102772387B

公开日:

20140212

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/48,A61K31/4439,A61P1/04 主分类号: A61K9/48,A61K31/4439,A61P1/04
申请人: 广东帅广医药有限公司
发明人: 熊凤梅,梁峰
地址: 510070 广东省广州市先烈中路80号汇华商贸大厦1002室
优先权: CN201210282680A
专利代理机构: 广州三环专利代理有限公司 代理人: 郝传鑫
PDF完整版下载: PDF下载
法律状态
申请(专利)号:

CN201210282680.1

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开一种兰索拉唑组合物肠溶胶囊,所述肠溶胶囊包括以下重量份的组分:兰索拉唑20-30份,碳酸氢钠12-18份,磷酸氢钙15-20份,氢氧化镁10-20份,肠溶包衣剂25-30份,填充剂60-100份,崩解剂20-30份,粘合剂20-25份,润滑剂20-25份,50%乙醇溶液400-500份。本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊安全、有效,储藏稳定,在肠液中高效溶出。另外,本发明还公开一种兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法,所述方法制备工艺简单,易操作,重现性好,适合工业化生产。

权利要求书

太阳城集团1.一种兰索拉唑组合物肠溶胶囊,其特征在于,包括以下重量份的组分: (1)分别称取兰索拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢钙、填充剂、崩解剂过筛,混合均匀; (2)以纯化水制成兰索拉唑混悬液,用流化床包衣制粒机喷包于空白丸心上,烘干,取微丸备用; (3)用粘合剂加到50%乙醇溶液中,配制成粘合剂乙醇-水溶液,再加入10%的润滑剂,搅拌,作为隔离层包衣液,备用; (4)将肠溶包衣剂和90%的润滑剂加入适量纯化水中,配制成水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用; (5)包隔离层包衣液,干燥; (6)再包肠溶层包衣液,干燥即可。 2.如权利要求1所述的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,其特征在于,所述兰索拉唑为兰索拉唑药学上可接受的盐、光学异构体或它们的混合物。 3.如权利要求1或2所述的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,其特征在于,所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、赤藓糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇和羟丙纤维素中的至少一种;所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述肠溶包衣剂为丙烯酸树脂和醋酸纤维素酞酸中的至少一种;所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮K30和羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、二氧化硅、十八烷基富马酸钠和滑石粉中的至少一种。 4.如权利要求3所述的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,其特征在于,所述填充剂为甘露醇或微晶纤维素,所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠,所述肠溶包衣剂为丙烯酸树脂,所述粘合剂为羟丙甲纤维素,所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。 5.一种如权利要求1的兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法,其特征在于,包括以下步骤: (1)分别称取兰索拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢钙、填充剂、崩解剂过筛,混合均匀; (2)以纯化水制成兰索拉唑混悬液,用流化床包衣制粒机喷包于空白丸心上,烘干,取微丸备用; (3)用粘合剂加到50%乙醇溶液中,配制成粘合剂乙醇-水溶液,再加入10%的润滑剂,搅拌,作为隔离层包衣液,备用; (4)将肠溶包衣剂和90%的润滑剂加入适量纯化水中,配制成水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用; (5)包隔离层包衣液,干燥; (6)再包肠溶层包衣液,干燥即可。 6.如权利要求5所述的兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法,其特征在于,所述兰索拉唑为兰索拉唑药学上可接受的盐、光学异构体或它们的混合物。 7.如权利要求5或6所述的兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法,其特征在于,所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、赤藓糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇和羟丙纤维素中的至少一种;所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述肠溶包衣剂为丙烯酸树脂和醋酸纤维素酞酸中的至少一种;所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮K30和羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、二氧化硅、十八烷基富马酸钠和滑石粉中的至少一种。 8.如权利要求7所述的兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法,其特征在于,所述填充剂为甘露醇或微晶纤维素,所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠,所述肠溶包衣剂为丙烯酸树脂,所述粘合剂为羟丙甲纤维素,所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。 

说明书

技术领域

太阳城集团本发明涉及一种兰索拉唑药物组合物及其制备方法,尤其是一种兰索拉唑组合物肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

消化系统疾病是常见的多发病之一,其中以溃疡病为主,总的发病率约占人口的10%-20%。美国消化性溃疡病患者约为10%,德国为12.3%,中国根据部分地区的调研,消化道疾病发病率为11.43%,其中消化性溃疡病发率为4.54%。

随着社会的发展、环境变迁以及人们生活方式的变化,主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等,消化性溃疡的发病率逐渐增高,成为一种常见病和多发病,给患者带来极大的痛苦,导致患者生活质量下降。基于这些原因,消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视,因此安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注,并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。

质子泵抑制剂较组胺H2-受体拮抗剂及其它抑制胃酸分泌的药物,具有明显的优越性,如选择性高,疗效好,副作用少等,更受患者欢迎。

兰索拉唑是典型的质子泵抑制剂,临床上常用于治疗胃溃疡。然而,在酸性或中性介质中,兰索拉唑易于降解和转化,降解作用受酸性化合物的催化,但在碱性化合物的混合物中比较稳定。兰索拉唑的化学稳定性也受湿气、热、光和有机溶剂的影响。因此,包含兰索拉唑的口服固体剂型应避免与酸性胃液接触,兰索拉唑也应以原形转移到pH接近中性并且可迅速吸收的那部分胃肠道中。

在现有技术中,公开了一系列的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,试图解决上述问题。例如,其中CN102342916A公开了一种兰索拉唑肠溶胶囊,由一定比例的兰索拉唑、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧丙甲纤维素、滑石粉、碳酸氢钠、丙烯酸树脂、50%乙醇溶液制成;CN1883458A公开了一种兰索拉唑肠溶制剂,由一定比例的兰索拉唑、稀释剂、润湿剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂组成。

太阳城集团然而我们发现,现有技术,包括上述文献特别是CN 102342916A尽管提出了在其中加入稳定剂碳酸氢钠的技术方案,但是如上所述在酸性或中性介质中,兰索拉唑易于降解和转化,而简单加入这种单一的碱性稳定剂并不能很好地保证兰索拉唑的稳定性。

发明内容

太阳城集团本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种包含稳定含量的兰索拉唑的肠溶胶囊,其在储藏时含量稳定,而在肠中则高效溶出;同时,本发明还提供一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法。

为实现上述目的,本发明采取的技术方案为:一种兰索拉唑组合物肠溶胶囊,包括以下重量份的组分:

太阳城集团作为本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊的优选实施方式,所述兰索拉唑为兰索拉唑药学上可接受的盐、水合物、光学异构体或药学上可接受的晶型或它们的混合物。

作为本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊的优选实施方式,所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、赤藓糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇和羟丙纤维素中的至少一种;所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述肠溶包衣剂为丙烯酸树酯和醋酸纤维素酞酸中的至少一种;所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮K30和羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、二氧化硅、十八烷基富马酸钠和滑石粉中的至少一种。

太阳城集团作为本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊的更优选的实施方式,所述填充剂为甘露醇或微晶纤维素,所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素,所述肠溶包衣剂为丙烯酸树酯,所述粘合剂为羟丙甲纤维素,所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。

同时,本发明还提供一种兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法,所述方法包括以下步骤:

太阳城集团(1)分别称取兰索拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢钙、填充剂、崩解剂过筛,混合均匀;

(2)以纯化水制成兰索拉唑混悬液,用流化床包衣制粒机喷包于空白丸心上,烘干,取微丸备用;

(3)用粘合剂加到50%乙醇溶液中,配制成粘合剂乙醇-水溶液,再加入10%的润滑剂,搅拌,作为隔离层包衣液,备用;

(4)将肠溶包衣剂和90%的润滑剂加入适量纯化水中,配制成水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用;

(5)包隔离层包衣液,干燥;

太阳城集团(6)再包肠溶层包衣液,干燥即可。

作为本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法的优选实施方式,所述各组分的重量份数为:

太阳城集团作为本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法的优选实施方式,所述兰索拉唑为兰索拉唑药学上可接受的盐、水合物、光学异构体或药学上可接受的晶型或它们的混合物。

作为本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法的优选实施方式,所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、赤藓糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇和羟丙纤维素中的至少一种;所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述肠溶包衣剂为丙烯酸树酯和醋酸纤维素酞酸中的至少一种;所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮K30和羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、二氧化硅、十八烷基富马酸钠和滑石粉中的至少一种。

太阳城集团作为本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法的更优选的实施方式,所述填充剂为甘露醇或微晶纤维素,所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素,所述肠溶包衣剂为丙烯酸树酯,所述粘合剂为羟丙甲纤维素,所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。

在专利申请CN102198109A中提出了使用一定量的碳酸氢钠、磷酸氢钙、氢氧化镁的组合来得到兰索拉唑的片剂,使用该组合物的目的在于防止兰索拉唑在胃酸中被破坏,其实与胃酸发生中和反应而达到保护兰索拉唑的目的。而本发明的发明人对兰索拉唑在肠溶胶囊中的稳定性进行研究时,出人意料地发现,在储藏和给药条件下,与现有技术的重量比例显著不同的碳酸氢钠、磷酸氢钙、氢氧化镁的组合特别适合于在本发明所述的肠溶胶囊中稳定缆索拉唑本身。由此可见,CN102198109A与本发明采用碳酸氢钠、磷酸氢钙、氢氧化镁的组合的目的是完全不同的,由于肠溶包衣的存在,在本发明中,采用碳酸氢钠、磷酸氢钙和氢氧化镁的组合并不是与胃酸作用而防止兰索拉唑在胃酸中被破坏,而是增强兰索拉唑本身在储藏和肠液环境中的稳定性,从而在储藏时可以保证其性质的稳定,在给药时则提高了药物在肠中的有效溶出,这样就在这两个方面都有助于显著增强其有效性。因此,由于目的不同,在该组合中,三种物质之间乃至它们与兰索拉唑之间的比例与现有技术CN102198109A是完全不同的,本发明所产生的效果也是本领域技术人员所意想不到的。

太阳城集团本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊安全、有效,储藏稳定,在肠液中高效溶出。本发明所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊的制备方法,制备工艺简单,易操作,重现性好,适合工业化生产。

具体实施方式

为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点,下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

本发明一种实施例的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,包含以下重量的组分:

上述所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊采用以下方法制备而成:

(1)分别将兰索拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢钙、甘露醇、交联乙烯吡咯烷酮过100目筛,混合均匀;

太阳城集团(2)以纯化水制成兰索拉唑悬浮液,用流化床包衣制粒机喷包于20-30目的空白丸心上,烘干,取18-24目的微丸备用;

太阳城集团(3)用羟丙甲纤维素加到50%乙醇溶液中,配制成5%的羟丙甲纤维素乙醇-水溶液,再加入10%的滑石粉,搅拌,作为隔离层包衣液,备用;

太阳城集团(4)将丙烯酸树脂和90%的滑石粉加入适量纯化水中,配制成5%的水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用;

太阳城集团(5)包隔离层包衣液,至增重量为6%,干燥;

太阳城集团(6)再包肠溶层包衣液,至增重量为10%,干燥即可。

实施例2

本发明一种实施例的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,包含以下重量的组分:

上述所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊采用以下方法制备而成:

(1)分别将兰索拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢钙、微晶纤维素、交联乙烯吡咯烷酮过100目筛,混合均匀;

(2)以纯化水制成兰索拉唑悬浮液,用流化床包衣制粒机喷包于20-30目的空白丸心上,烘干,取18-24目的微丸备用;

太阳城集团(3)用羟丙甲纤维素加到50%乙醇溶液中,配制成5%的羟丙甲纤维素乙醇-水溶液,再加入10%的滑石粉,搅拌,作为隔离层包衣液,备用;

太阳城集团(4)将丙烯酸树脂和90%的滑石粉加入适量纯化水中,配制成5%的水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用;

(5)包隔离层包衣液,至增重量为6%,干燥;

(6)再包肠溶层包衣液,至增重量为10%,干燥即可。

实施例3

本发明一种实施例的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,包含以下重量的组分:

太阳城集团上述所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊采用以下方法制备而成:

(1)分别将兰索拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过100目筛,混合均匀;

(2)以纯化水制成兰索拉唑悬浮液,用流化床包衣制粒机喷包于20-30目的空白丸心上,烘干,取18-24目的微丸备用;

(3)用羟丙甲纤维素加到50%乙醇溶液中,配制成5%的羟丙甲纤维素乙醇-水溶液,再加入10%的硬脂酸镁,搅拌,作为隔离层包衣液,备用;

太阳城集团(4)将丙烯酸树脂和90%的硬脂酸镁加入适量纯化水中,配制成5%的水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用;

太阳城集团(5)包隔离层包衣液,至增重量为6%,干燥;

(6)再包肠溶层包衣液,至增重量为10%,干燥即可。

实施例4

太阳城集团本发明一种实施例的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,包含以下重量的组分:

上述所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊采用以下方法制备而成:

(1)分别将兰索拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢钙、淀粉、麦芽糖醇素、羧甲淀粉钠过100目筛,混合均匀;

(2)以纯化水制成兰索拉唑悬浮液,用流化床包衣制粒机喷包于20-30目的空白丸心上,烘干,取18-24目的微丸备用;

(3)用羧甲基纤维素钠加到50%乙醇溶液中,配制成5%的羧甲基纤维素钠乙醇-水溶液,再加入10%的硬脂酸钙,搅拌,作为隔离层包衣液,备用;

(4)将醋酸纤维素酞酸和90%的硬脂酸钙加入适量纯化水中,配制成5%的水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用;

(5)包隔离层包衣液,至增重量为6%,干燥;

太阳城集团(6)再包肠溶层包衣液,至增重量为10%,干燥即可。

实施例5

本发明一种实施例的兰索拉唑组合物肠溶胶囊,包含以下重量的组分:

太阳城集团上述所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊采用以下方法制备而成:

(1)分别将兰索拉唑、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢钙、乳糖、山梨醇、交联聚维酮、羧甲淀粉钠过100目筛,混合均匀;

(2)以纯化水制成兰索拉唑悬浮液,用流化床包衣制粒机喷包于20-30目的空白丸心上,烘干,取18-24目的微丸备用;

(3)用聚维酮K30、羟丙纤维素加到50%乙醇溶液中,配制成5%的聚维酮K30、羟丙纤维素乙醇-水溶液,再加入10%的硬脂酸和二氧化硅,搅拌,作为隔离层包衣液,备用;

(4)将丙烯酸树酯、醋酸纤维素酞酸、90%的硬脂酸和二氧化硅加入适量纯化水中,配制成5%的水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用;

太阳城集团(5)包隔离层包衣液,至增重量为6%,干燥;

(6)再包肠溶层包衣液,至增重量为10%,干燥即可。

实施例6

太阳城集团分别选用实施例1-5所得兰索拉唑组合物肠溶胶囊作为发明组1、2、3、4、5,对照组选用如下方法制备所得的兰索拉唑组合物肠溶胶囊:

太阳城集团现有的一种兰索拉唑组合物肠溶胶囊,包含以下重量的组分:

太阳城集团上述所述兰索拉唑组合物肠溶胶囊采用以下方法制备而成:

太阳城集团(1)分别将兰索拉唑、碳酸氢钠、甘露醇、交联乙烯吡咯烷酮过100目筛,混合均匀;

太阳城集团(2)以纯化水制成兰索拉唑悬浮液,用流化床包衣制粒机喷包于20-30目的空白丸心上,烘干,取18-24目的微丸备用;

(3)用羟丙甲纤维素加到50%乙醇溶液中,配制成5%的羟丙甲纤维素乙醇-水溶液,再加入10%的滑石粉,搅拌,作为隔离层包衣液,备用;

(4)将丙烯酸树脂和90%的滑石粉加入适量纯化水中,配制成5%的水分散体,搅拌,作为肠溶层包衣液,备用;

(5)包隔离层包衣液,至增重量为6%,干燥;

(6)再包肠溶层包衣液,至增重量为10%,干燥即可。

体外释放度试验

试验方法:取本品,按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第二法),采用溶出度测定法第一法装置,以酸溶液(取氯化钠2.0g,加盐酸7.0ml,加水溶解并稀释至1000ml,pH值为1.2)500ml为溶剂,转速为每分钟150转,依法操作,经1小时,取溶液30ml经滤膜(孔径不得大于0.5um)滤过,弃去初滤液20ml,取续滤液作为供试品溶液;另精密称取兰索拉唑对照品10mg,置50ml量瓶中,加上述酸溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,放置15分钟后,精密量取2ml,置100ml量瓶中,用上述酸溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。另取本品6粒,倾出内容物,按上述测定法测定,取滤液作为空肠溶胶囊溶液取上述三种溶液照分光光度法,在245nm波长处分别测定吸收度,计算出每粒肠溶胶囊的溶出度。

将上述操作产生的酸溶出液弃去,加入事先预热的磷酸盐缓冲液(pH6。8)900ml,置溶出杯中,转速不变,继续依法操作,经1小时,取溶液30ml,经滤膜(孔径不得大于0.5um)滤过,弃去初滤液20ml,取续滤液作为供试品溶液(规格30mg,精密量取续滤液5ml用上述溶液稀释至10ml),另精密称取兰索拉唑对照品20mg,置25ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置100量瓶中,加磷酸盐缓冲液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。按照分光光度法,在284nm的波长处分别测定吸收度,计算出每粒肠溶胶囊的溶出度。结果如表1所示。

表1

从表1中可看出,对照组与发明组在酸性介质中60min的释放度相同,但是在缓冲介质中,发明组的释放度要大于对照组的释放度,说明本发明的药物组合物与对照品一样在酸性介质中无释放,而在缓冲介质中则比其释放更为完全得多。这完全是由于本发明中所述碳酸氢钠、磷酸氢钙、氢氧化镁组合对兰索拉唑的有益作用而带来的,由此在同等剂量下显著增强了药效。

稳定性测定试验

将发明组1、2、3、4、5的产品与对照组的产品,分别用内层透明塑料袋、外层黑色塑料袋、外部纸板桶进行包装。将包装后的产品置于加速条件下(40℃,75%RH)进行稳定性考察,于0,1,3,6个月取样考察兰索拉唑的含量。结果见表2。

表2

表中数值为%,表示兰索拉唑含量。

由表2的试验结果可以看出,与对照组产品相比,发明组的产品在加速实验过程中活性成分的含量变化不明显,在加速6个月时仍然保持了非常高的含量,表明本发明的产品稳定性更好,显著优于对照组的产品。

以上所述仅是本发明的优选实施方式而非对本发明保护范围的限制,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,可以对本发明技术方案进行修改或等同替换,这些修改或等同替换也应视为本发明的保护范围。

太阳城集团本文
本文标题:兰索拉唑组合物肠溶胶囊及其制备方法.pdf
链接地址:http://zh228.com/p-6579205.html
太阳城集团我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - - 联系我们

copyright@ 2017-2018 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
 


收起
展开
葡京赌场|welcome document.write ('');