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化合物6-糠基氨基嘌呤制备抗雌性生殖器官损伤药物应用.pdf

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化合物 氨基 嘌呤 制备 雌性 生殖器官 损伤 药物 应用
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摘要
申请专利号:

CN200710017981.0

申请日:

20070604

公开号:

CN101066269A

公开日:

20071107

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/52,A61K9/14,A61K9/20,A61K9/16,A61K9/10,A61K9/48,A61K9/08,A61P15/08,A61P39/06,A61P35/00 主分类号: A61K31/52,A61K9/14,A61K9/20,A61K9/16,A61K9/10,A61K9/48,A61K9/08,A61P15/08,A61P39/06,A61P35/00
申请人: 西北农林科技大学
发明人: 欧阳五庆,刘韵佳
地址: 712100陕西省西安市杨凌示范区邰城路3号
优先权: CN200710017981A
专利代理机构: 西安通大专利代理有限责任公司 代理人: 李郑建
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法律状态
申请(专利)号:

CN200710017981.0

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法律状态类型:

摘要

本发明公开了化合物6-糠基氨基嘌呤(俗称激动素)用于制备抗雌性生殖器官损伤药物的应用。实验证明,化合物6-糠基氨基嘌呤能局部提高卵巢和子宫抗氧化损伤的能力,提升机体雌激素含量,可以对机体发挥一定的抗衰老作用。6-糠基氨基嘌呤作为外源性嘌呤类物质,可以发挥动、植物激素样作用,有助于小鼠抵抗外来的氧化损伤,促进抗氧化酶的合成,能直接捕捉、清除自由基,从而阻止或抑制氧自由基反应和脂质过氧化反应,并维持细胞膜的完整性。

权利要求书

太阳城集团1.化合物6-糠基氨基嘌呤用于制备抗雌性生殖器官损伤药物的应用。2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的雌性生殖器官损伤是卵巢氧化损伤或子宫氧化损伤。3.如权利要求2所述的应用,其特征在于,所述的卵巢氧化损伤是由外界半乳糖以及自身半乳糖代谢紊乱造成的卵巢早衰;或者是吸烟造成的卵巢功能下降、早衰、生殖能力下降;或卵巢功能紊乱、雌激素分泌紊乱、生殖能力下降;或者是卵母细胞生长受损和生殖毒性损伤。4.如权利要求2所述的应用,其特征在于,所述的子宫氧化损伤是子宫内膜异位或自然流产疾病造成的损伤。5.如权利要求2所述的应用,其特征在于,所述的卵巢氧化损伤和子宫氧化损伤还包括由三硝基甲苯、四氯化碳、氯奈、丙烯醛、砷、汞、锑、苯胺、氯仿、二甲基甲酰胺、硝基酚、乙醛、有机磷、丙烯晴或铅化学物质引起卵巢和子宫不同程度的细胞坏死、卵巢癌和子宫颈癌。5.如权利要求1的应用,其特征在于,所述的药物给药方式为口服给药、注射给药或透皮给药,用量限定在450mg/kg.b.w以内。6.如权利要求1的应用,其特征在于,所述的药物制成粉剂、丸剂、片剂、针剂、冲剂、膏剂、纳米乳剂、胶囊或口服液。

说明书



                        技术领域

太阳城集团本发明涉及化合物6-糠基氨基嘌呤的新用途,具体涉及化合物6-糠基 氨基嘌呤用于制备抗雌性生殖器官损伤药物的应用,经申请人的实验研究证 明,化合物6-糠基氨基嘌呤对动物机体在氧化损伤状态下能够提高卵巢和 子宫的抗氧化能力。

                        背景技术

卵巢是女性的根本,这不仅仅是因为女性所有的内部特征(子宫,输卵 管等)和外部特征(乳腺、皮肤等)都由卵巢支撑,更重要的是女性体内近 500处组织和器官所必需的雌激素皆由卵巢分泌而来。卵巢是孕育生命的根 本,主要功能是排卵和分泌女性雌性激素;维持月经周期、生育功能和女性 特征。可以说是孕育生命的摇篮,掌控着女性的青春、美丽、健康和衰老。

太阳城集团氧自由基是引起动物机体衰老及疾病的主要原因之一。虽然体内适量的 氧自由基与抗氧化体系之间的平衡对于维持卵巢和子宫的功能具有重要作 用,但随着机体衰老或某些外在因素如吸烟,能导致活性氧与抗氧化体系之 间的平衡发生紊乱。氧自由基的过度升高,卵泡液内总抗氧化能力下降,导 致卵巢功能下降,甚至早衰。氧自由基的过量还能导致子宫内膜异位症的发 生,因此,体内过高的氧自由基可能是某些生殖系统方面疾病发生的原因。

现代医学认为,人体的内分泌系统由多种内分泌腺组成,其中性激素对 维持人体的机能活动,延缓人体衰老,起着重要的调节作用。女性进入中年 后,卵巢随着年龄的增加,开始进入自然衰老萎缩,功能衰退,雌激素分泌 减少的状态。当不能对下丘脑-垂体激素发挥抑制作用时,整个下丘脑-垂 体-性腺(卵巢)轴系的内分泌平衡机制开始紊乱,进而导致全身受雌激素 控制的内脏、骨骼、血管、皮肤等组织器官发生退行性变化,成为女性更年 期疾病及老年慢性疾病发生的主要因素。因此,预防因氧自由基造成的雌性 生殖器官的衰老与病理变化具有非常重要的意义。

化合物6-糠基氨基嘌呤是1956年Mliller在加热灭菌过的鲱鱼精子 DNA提取物中发现的一种具有促进细胞分裂活性的小分子化合物。它是一 种非天然的细胞分裂素,俗称激动素,分子式C10H9N5O。纯品为白色固体, 熔点是265-266℃,系两性化合物。易溶于稀盐酸或稀碱溶液;难溶于水、 乙醇、乙醚和丙酮。其6-糠氨基嘌呤的结构式如下:

6-糠氨基嘌呤是第一个被发现具有细胞分裂素作用的物质。除具有促进 细胞分裂、分化、和生长的作用外,还具有延缓器官衰老,诱导芽分化,增 加气孔开度,诱导愈伤组织长芽,解除顶端优势,打破侧芽休眠和促进种子 发芽,延缓蛋白质和叶绿素的降解作用。主要用于组织培养,促进细胞分裂 和调节细胞分化,延缓衰老,果蔬保鲜,调节营养物质的运输,促进结实等 方面。

太阳城集团6-糠基氨基嘌呤在植物上的抗氧化和抗衰老的作用是非常明显的,在动 物和人体抗衰老方面的研究还很少,对动物和人体卵巢和子宫抗氧化能力的 影响还未见报道。

                          发明内容

本发明的目的在于,提供化合物6-糠基氨基嘌呤用于制备抗雌性生殖器 官损伤药物的应用,经过申请人的大量试验证明,化合物6-糠基氨基嘌呤对 动物和人体卵巢和子宫具有抗氧化损伤的作用,首次发现了6-糠基氨基嘌呤 的抗氧化损伤作用在动物和人体上同样也具有。

化合物6-糠基氨基嘌呤可望被应用于治疗由氧自由基直接和间接造成 的卵巢早衰和子宫内膜异位症、功能性紊乱等,应用于雌性抗生殖系统衰老 药物和保健品的开发。如制成粉剂、丸剂、片剂、针剂、冲剂、膏剂、纳米 乳剂、胶囊或口服液。给药方式为口服给药、注射给药和透皮给药,用量限 定在450mg/kg.b.w以内。

太阳城集团                      具体实施方式

本发明所述的雌性生殖器官损伤是卵巢氧化损伤或子宫氧化损伤。

所述的卵巢氧化损伤是由外界半乳糖以及自身半乳糖代谢紊乱造成的 卵巢早衰;或者是吸烟造成的卵巢功能下降、早衰、生殖能力下降;或卵巢 功能紊乱、雌激素分泌紊乱、生殖能力下降;或者是卵母细胞生长受损和生 殖毒性损伤。

太阳城集团所述的子宫氧化损伤是子宫内膜异位或自然流产疾病造成的损伤。

所述的卵巢氧化损伤和子宫氧化损伤还包括由三硝基甲苯、四氯化碳、 氯奈、丙烯醛、砷、汞、锑、苯胺、氯仿、二甲基甲酰胺、硝基酚、乙醛、 有机磷、丙烯晴或铅化学物质引起卵巢和子宫不同程度的细胞坏死、卵巢癌 和子宫颈癌。

下面结合发明人给出的具体试验例来进一步说明本发明所述的化合物 6-糠基氨基嘌呤用于提高雌性生殖器官抗氧化能力的新用途。

1材料

太阳城集团1.1试验药品和试剂

6-糠基氨基嘌呤:购于厦门星隆达化学试剂有限公司,由美国Sanland 公司生产。用0.1mol/L的盐酸配制成1500mg/L、3000mg/L的储备液,备 用。丙二醛(MDA)检测试剂盒,南京建成生物工程研究所,批号:20051208; 谷光甘肽过氧化物酶(GSH-Px)检测试剂盒,南京建成生物工程研究所, 批号:20051214;超氧化物歧化酶(SOD)检测试剂盒,南京建成生物工程 研究所,批号:20051212;牛血清白蛋白标准品,Roche;雌二醇放射免疫 试剂盒,天津九鼎医学生物工程有限公司,批号:RG6609

1.2主要仪器

太阳城集团UV1102型紫外可见光分光光度计,上海天美科学仪器有限公司制造; BS224S万分子一电子天平,北京赛多利斯仪器系统有限公司;HS10268型 10~100μl移液器,DRAGONMED公司生产;TD24-WS低速自动平衡离心 机,长沙湘仪离心机仪器有限公司;FJ-2008Pγ放射免疫计数器,西安二六 二厂。

太阳城集团1.3试验动物及损伤模型复制

清洁级KM小鼠,雌性,体重(25±3)g,购自西安第四军医大学实验 动物中心,合格证号:SCXK(军)2002-006。

6-糠基氨基嘌呤灌胃给药,给药量按照mg/Kg.b.w计算,每天一次,连 续35天。

2方法

2.1分组

太阳城集团将小鼠随即分为4组,具体分组如下:

A组:空白对照组,每天背皮下注射生理盐水,连续注射45天,灌胃 0.1mol/L盐酸0.5ml,每天一次,连续35天,末次灌胃动物禁食。

太阳城集团B组:D-半乳糖模型组,每天背皮下注射D-半乳糖(200mg/kg),连续 注射45天,复制小鼠衰老模型。注射第10天起,灌胃0.1mol/L盐酸0.5ml, 每天一次,连续35天,末次灌胃后动物禁食。

太阳城集团C组:6-糠基氨基嘌呤低剂量保护组:每天背皮下注射D-半乳糖(200 mg/kg),连续注射45天,复制小鼠衰老模型。注射第10天起,灌胃1500g/L KT药液0.5ml,给药剂量为30mg/Kg.b.w,每天一次,连续35天,末次灌 胃后动物禁食。

D组:6-糠基氨基嘌呤高剂量保护组:每天背皮下注射D-半乳糖(200 mg/kg),连续注射45天,复制小鼠衰老模型。注射第10天起,灌胃3000g/L KT药液0.5ml,给药剂量为60mg/Kg.b.w,每天一次,连续35天,末次灌 胃后动物禁食。

2.2待测样本采集

禁食12小时后,测定小鼠发情时期,当小鼠处于发情间期时眼球采血 处死小鼠。取全部卵巢组织和部分子宫组织,用冷生理盐水漂洗后制成1% 和5%的组织匀浆,离心,取上清液,准备检测各项指标;采集的血液室温 下静置2h,取血清,进行雌二醇测定。

太阳城集团2.3总蛋白的测定。

按说明书的要求,在测定抗氧化酶和MDA之前,先测定5%卵巢和子 宫匀浆的总蛋白含量。以考马斯亮兰法,制备标准曲线,再分别用紫外可见 分光光度计在540nm测定各管A值,根据标准曲线计算各管的蛋白含量。

2.4卵巢和子宫匀浆中SOD测定

取1%卵巢和子宫匀浆,按照试剂盒要求分别进行操作,用紫外可见光 分光光度计在550nm处比色(蒸馏水调零,1cm比色杯)。按照如下公式计 算SOD活力单位:

太阳城集团2.5卵巢和子宫匀浆MDA含量的测定

分别取5%卵巢和子宫匀浆,按照试剂盒要求操作,用紫外可见光分光 光度计在532nm处比色(蒸馏水调零,1cm比色杯)。按照以下公式计算 MDA含量:

2.6卵巢和子宫匀浆GSH-Px活性的测定

取1%肝匀浆,按照试剂盒要求操作,用紫外可见光分光光度计在240nm 处比色(蒸馏水调零,1cm比色杯)。按照以下公式计算GSH-Px酶活力:

2.7血清雌二醇含量的测定

太阳城集团取100μL小鼠血清,按照试剂盒要求操作,用γ放射免疫计数器测定。

3结果

太阳城集团3.1卵巢匀浆SOD活力的测定结果

太阳城集团由表1可知,B组(模型组)含量显著低于A组(正常组)(P<0.05), 仅为A组的86%,C组(低浓度组)和D组(高浓度组)的SOD含量显 著增高,分别约为B组(模型组)的1.4倍(P<0.01)和1.2倍(P<0.05)。

        表1各组卵巢匀浆中SOD活力( X±S)     组别     数量(只)     SOD酶活力(U.μgprot-1)     A     7     1.396±0.113*     B     7     1.206±0.239     C     7     1.651±0.153**     D     7     1.450±0.098*

太阳城集团注:**与模型组相比P<0.01,*与模型组相比P<0.05

3.2卵巢匀浆中MDA含量的测定结果

由表2可知,B组(模型组)MDA含量显著增高,已达A组(正常组) 的4.8倍之多(P<0.01)。C组(低浓度组)和D组(高浓度组)与B组(模 型组)相比,MDA的含量分别降至B组(模型组)的23%(P<0.01)和 36%(P<0.01)。

       表2各组卵巢匀浆中MDA含量情况( X±S)     组别     数量(只)     MDA含量(nmol.μgprot-1)     A     7     0.183±0.017**     B     7     0.894±0.052     C     7     0.211±0.046**     D     7     0.322±0.077**

太阳城集团注:**与模型组相比P<0.01;*与模型组相比P<0.05

3.3卵巢匀浆中GSH-Px活力的检测结果

太阳城集团表3中显示,B组(模型组)仅为A组(正常组)的85%(P<0.01)。 C组(低浓度组)和D组(高浓度组)GSH-Px含量显著增高,分别为B组 的1.4倍(P<0.01)和1.3倍(P<0.01)。

     表3各组卵巢匀浆中GSH-Px活力情况( X±S)     组别     数量(只)     GSH-PX含量(U.μgprot-1)     A     7     0.0063±0.0004**     B     7     0.0054-±0.0003     C     7     0.0073±0.0005**     D     7     0.0068±0.0004**

太阳城集团注:**与模型组相比P<0.01;*与模型组相比P<0.05

3.4子宫匀浆SOD活力的测定结果

太阳城集团由表4可知,B组(模型组)含量显著低于A组(正常组)(P<0.05), 仅为A组(正常组)的75%。C组(低浓度组)和D组(高浓度组)的SOD 含量显著增高,分别约为B组(模型组)的1.2倍(P<0.05)和1.3倍(P<0.05)。

太阳城集团       表4各组子宫匀浆中SOD活力( X±S)     组别     数量(只)     SOD酶活力(U.μgprot-1)     A     7     6.791±0.860*     B     7     5.099±0.582     C     7     6.350±0.432*     D     7     6.782±0.306*

注:**与模型组相比P<0.01,*与模型组相比P<0.05

3.5子宫匀浆中MDA含量的测定结果

太阳城集团由表5可知,B组(模型组)MDA含量大约是A组(正常组)的3.2 倍(P<0.01)。C组(低浓度组)和D组(高浓度组)与B组(模型组)相 比,MDA的含量分别降低28%(P<0.01)  和37%  (P<0.01),且与A组 (正常组)MDA含量相比无显著性差异。

       表5各组子宫匀浆中MDA含量情况( X±S)     组别     数量(只)     MDA含量(nmol.μgprot-1)     A     7     0.113±0.014**     B     7     0.357±0.048     C     7     0.103±0.022**     D     7     0.134±0.035**

注:**与模型组相比P<0.01;*与模型组相比P<0.05

3.6子宫匀浆中GSH-Px活力的检测结果

太阳城集团由表6可知,B组(模型组)仅为A组(正常组)的47%(P<0.01)。 C组(低浓度组)和D组(高浓度组)GSH-Px含量显著增高,分别为B组 (模型组)的2.7倍(P<0.01)和2.3倍(P<0.01)。

太阳城集团  表6各组子宫匀浆中GSH-Px活力情况( X±S)     组别     数量(只)     GSH-PX含量(U.μgprot-1)     A     7     0.0038±0.0095**    B     7     0.0018±0.0048     C     7     0.0049±0.0012**    D     7     0.0041±0.0045**

太阳城集团注:**与模型组相比P<0.01;*与模型组相比P<0.05

3.7血清雌二醇含量的检测结果

太阳城集团由表中可以看出,B组(模型组)小鼠血清雌二醇含量显著下降(P<0.01), 为A组(正常组)的21.5%。服用了玉米幼芽提取物后,血清雌二醇含量能 够得到一定的提升。C组(低浓度组)和D组(高浓度组)的含量分别是B 组(模型组)的2.01倍(P<0.05)和2.00倍(P<0.05),具有显著性差异。

太阳城集团      表7各组血清雌二醇含量情况( X±S)     组别     数量(只)     雌二醇含量(pmol.L-1)     A     3     15.51±1.35**     B     3     3.33±0.89     C     3     6.68±0.66*     D     3     6.66±0.56*

太阳城集团注:**与模型组相比P<0.01;*与模型组相比P<0.05

4结论

太阳城集团实验结果表明,6-糠基氨基嘌呤对D-半乳糖造成的雌性生殖器官SOD 降低、GSH-Px降低、MDA升高具有抑制作用,对血清雌二醇含量有一定 的维持作用。6-糠基氨基嘌呤组各项指标同模型组相比均具有显著差异 (P<0.05),有些具有极显著差异(P<0.01)。通过该实验可以证明,6-糠基 氨基嘌呤具有抗D-半乳糖造成的雌性小鼠生殖器官衰老损伤的作用。

太阳城集团本文
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