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一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法.pdf

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一种 生物降解 高分子 紫杉醇 键合药 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN200610131693.3

申请日:

20061130

公开号:

太阳城集团CN101007174A

公开日:

20070801

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K47/48,A61K31/337,A61K47/34,A61P35/00 主分类号: A61K47/48,A61K31/337,A61K47/34,A61P35/00
申请人: 中国科学院长春应用化学研究所
发明人: 景遐斌,谢志刚,陈学思,郑勇辉,柳时,庄秀丽,黄宇彬
地址: 130022吉林省长春市人民大街5625号
优先权: CN200610131693A
专利代理机构: 长春科宇专利代理有限责任公司 代理人: 马守忠
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200610131693.3

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明提供一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法。该键合药由聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物与多西紫杉醇通过酯键相连,多西紫杉醇质量含量10~40%。在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下,进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物,再将其端羟基转化为端羧基,与多西紫杉醇进行酯化反应,得到多西紫杉醇键合药。利用该键合药的两亲性,用溶剂取代的方法,制备其胶束水溶液,还可以制备冻干粉。克服现有多西紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点。键合药进入人体后,在脂肪酶的作用下,多西紫杉醇容易从结合部位解离,发挥其药效。由于聚乙二醇的数均分子量在500~5000,与之键合的脂肪族聚酯降解后,很容易通过肾脏排出体外,而不在体内积累。

权利要求书

太阳城集团1、一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药,其特征在于,该键合药中的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的两嵌段或三嵌段共聚物;所述的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的两嵌段聚合物,其脂肪族聚酯嵌段的端部与多西紫杉醇之间以酯键相连;或者,所述的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段聚合物,中间为聚乙二醇嵌段,两侧为脂肪族聚酯嵌段,脂肪族聚酯嵌段的端部与多西紫杉醇之间以酯键相连;所述的聚乙二醇段的数均分子量为500~5000;多西紫杉醇与脂肪族聚酯嵌段结合的部位是7-羟基或2′-羟基;多西紫杉醇在键合药中的质量比为10~40%;脂肪族聚酯嵌段总的数均分子量在500~10000范围,它是聚丙交酯、聚ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε-己内酯的共聚物或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物;所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯和乙交酯的共聚物,丙交酯和乙交酯的质量百分比为99%∶1~70%∶30%;所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯和ε-己内酯的共聚物,丙交酯和ε-己内酯的质量百分比为99%∶1~70%∶30%;所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物,丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量百分比为98~70%∶1~30%∶1~30%,三者的质量百分比之和为100%,乙交酯和ε-己内酯质量百分比之和为2~30%。2、如权利要求1所述的一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药的制备方法,其特征在于,其步骤和条件如下:步骤(1):制备聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下,进行脂肪族环酯的开环聚合,得到聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物;其中聚合起始剂聚乙二醇具有单端羟基或双端羟基,数均分子量500~5000;聚合采用的溶剂为甲苯、1,4-二氧六环或四氢呋喃;聚合采用无毒或低毒的催化剂为辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂,其用量是聚合环酯单体质量的1~0.01%;聚合温度70~140℃,聚合太阳城集团8~24h;聚合使用的脂肪族环酯单体,是丙交酯、ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的混合物、丙交酯和ε-己内酯的混合物,或者丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物;在丙交酯和乙交酯的单体混合物中,丙交酯和乙交酯的质量百分比为99%∶1~70%∶30%;在丙交酯和ε-己内酯的单体混合物中,丙交酯和ε-己内酯的质量百分比为99%∶1~70%∶30%;在丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元单体混合物中,丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量百分比为98~70%∶1~30%∶1~30%,三者的质量百分比之和为100%,乙交酯和ε-己内酯质量百分比之和为2~30%;步骤(2):将聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基采用溶液反应:在催化剂三乙胺或N,N-二甲基对氨基吡啶的存在下,在1,4-二氧六环溶液中,将带端羟基的聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物与丁二酸酐在室温进行酯化反应,其中催化剂三乙胺或N,N-二甲基对氨基吡啶的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羟基的1~2倍,丁二酸酐的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羟基的1~2倍,反应太阳城集团是12~36h,获得将聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基。步骤(3):聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羧基与多西紫杉醇的羟基发生酯化反应,制备生物降解高分子-多西紫杉醇键合药在缩合剂二环己基碳二亚胺和有机胺催化剂对二甲氨基吡啶的存在下,在二氯甲烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺溶液中,在搅拌条件下,聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物与多西紫杉醇进行反应,反应温度为0~25℃,反应太阳城集团是12~36h,其中,二环己基碳二亚胺的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羧基的1~2倍,对二甲氨基吡啶的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羧基的0.5~2倍,多西紫杉醇的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羧基的1~2倍,得到一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药。3、一种如权利要求2所述生物降解高分子-多西紫杉醇键合药的制备方法,其特征在于,所述的步骤(2),采用熔体反应:在80~140℃的范围内,将聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物与丁二酸酐在熔融条件下进行反应,太阳城集团为5~12h,丁二酸酐的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羟基的1~2倍,得到一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药。

说明书

一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法

技术领域

太阳城集团本发明涉及一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法,具 体涉及一种生物降解嵌段聚合物的多西紫杉醇键合药及其制备方法,属于 生物医药领域。

背景技术

紫杉醇类药物是红豆杉的树叶和树皮中提取或半合成的新抗物,目前 在临床上使用的有紫杉醇(Paclitaxel)和多西紫杉醇(Docetaxel)二种。 前者是经FDA批准上市。后者是从欧洲红豆杉提取的非细胞毒性前体化合 物“10-脱酰基浆果赤霉”经半合成得到的紫杉类化合物,1988年获美国 FDA批准,1996年进入我国临床。多西紫杉醇的化学结构如附图1所示。 多西紫杉醇与紫杉醇的结构不同,多西紫杉醇在C10和C13上的酯侧链的 特性和构型对于多西紫杉醇的体外抗微管蛋白活性至关重要:其对微管结 合部位的亲合力是紫杉醇的2倍;作为微管稳定剂和装配促进剂,活性比 紫杉醇大2倍;作为微管缓释解抑制剂,活性是紫杉醇的2倍。在抗肿瘤 活性体外试验中,已经证实多西紫杉醇的药效是紫杉醇的1.3~12倍。体 内活性试验表明,二者均对卵巢癌、乳腺癌等肿瘤移植瘤有良好疗效。

多西紫杉醇在水中的溶解性优于紫杉醇,药效要比紫杉醇强,尽管如 此,多西紫杉醇仍然是一种疏水性的抗癌药物。临床上,国内外常常将5- 氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂或ECF(表阿霉素、顺铂、5-FU)和多西紫杉醇一 起使用。为了解决紫杉醇类药物的水溶性差和现行的紫杉醇制剂存在的过 敏性问题,医药界一直在研制和开发紫杉醇类药物的新剂型。理想的剂型 应具有剂量小,毒性小,副作用小、靶向缓释等特点。人们探索了多种紫 杉醇类药物输送系统,如脂质体、乳剂、微囊、微球、纳米胶囊及环糊精 包合等。最近,聚合物键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓“聚 合物键合药”,就是将药物分子用共价键结合到高分子上,制成一定的剂 型,采用相应的给药方式,将高分子连同药物送到病人体内,在生理条件 下,药物分子从高分子上解离下来,发挥治疗或诊断的作用。药物与高分 子键合后可以改善亲油性药物的亲水性,在高分子的保护下,药物可以免 受生理环境中酶和免疫系统的攻击,达到缓释和长效的目的。需要特别指 出的是,如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束,药物一般处于胶束的内 核,由于与高分子结合牢固,一般不会通过扩散从胶束中逃逸出来。所以 它既具有传统物理包埋胶束的优点,又避免了因动力学上的不稳定造成的 药物突释,从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。

在已经申请的中国专利(中国专利申请号200410011176.3和 200610016559.9)中,公开了两种紫杉醇高分子键合药,一是由聚乙二醇- 脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇键合而成;二是由聚酯酰胺-聚乙二醇-聚 酯酰胺三嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在发明人已经申请的中国专利 200610016614.4中,公开了利用键合药的两亲性,制备它们的冻干粉注射 剂的方法。

发明内容

太阳城集团本发明的目的之一是提供一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药。其 构成为:该键合药中的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的两嵌段 或三嵌段共聚物;所述的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的两嵌 段聚合物,其脂肪族聚酯嵌段的端部与多西紫杉醇之间以酯键相连;或者 所述的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段聚合物,中间为 聚乙二醇嵌段,两侧为脂肪族聚酯嵌段,脂肪族聚酯嵌段的端部与多西紫 杉醇之间以酯键相连;所述的聚乙二醇段的数均分子量为500~5000;多西 紫杉醇与脂肪族聚酯嵌段结合的部位是7-羟基或2′-羟基;多西紫杉醇在键 合药中的质量比为10~40%;脂肪族聚酯嵌段总的数均分子量在500~10000 范围,它是聚丙交酯、聚ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和 ε-己内酯的共聚物或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物;

所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯和乙交酯的共聚物,丙交酯和乙交酯 的质量比为99%∶1~70%∶30%;

太阳城集团所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯和ε-己内酯的共聚物,丙交酯和ε-己 内酯的质量比为99∶1~70%∶30%;

太阳城集团所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物共 聚物,丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量配比为98~70%∶1~30%∶1~30%, 三者的质量配比之和为100%,乙交酯和ε-己内酯质量配比之和为2~30%。

由于高分子载体本身是双亲性的,与脂肪族聚酯段相连的多西紫杉醇 又是高度亲脂的,因而该高分子键合药则是双亲性的,可以很方便地分散 在水介质中(结构见图2),形成水基制剂,从根本上解决多西紫杉醇难溶解 于水的问题。

太阳城集团这种高分子载体与多西紫杉醇之间的酯键对人体内的脂肪酶敏感,因 而键合药进入人体后,在脂肪酶的作用下,多西紫杉醇容易从结合部位解 离,发挥其药效。

所述的脂肪族聚酯嵌段是可生物降解聚合物与多西紫杉醇都是亲脂性 的,因而与多西紫杉醇一起,同处于分散体的疏水核中,对多西紫杉醇分 子起隔离和保护作用,使多西紫杉醇缓慢释放。它们在体内的生物降解, 将不断地将多西紫杉醇分子暴露给脂肪酶,使多西紫杉醇在所剩不多的释 放后期,仍有足够的释放速度。脂肪族聚酯的降解速度与它的组成密切相 关,通过调节共聚物中丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的相对含量,可以调节 聚合物载体的降解速度,从而调节多西紫杉醇的释放速度。

本发明使用聚乙二醇作为载体聚合物的一个嵌段。它的高度亲水性使 它处于药物分散体的外围(见图2),由于人体免疫系统对聚乙二醇不敏感, 这种在聚乙二醇保护下的多西紫杉醇分散体可以在血液循环系统中滞留很 长太阳城集团而不被免疫细胞吞噬,具有长期药效。虽然聚乙二醇本身不能生物 降解,但由于本发明使用的聚乙二醇的数均分子量在500~5000,当与之键 合的脂肪族聚酯降解后,很容易通过肾脏排出体外,而不在体内积累。

本发明的另一目的是提供一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药的 制备方法。其步骤和条件如下:

步骤(1),制备聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物

太阳城集团在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下,进行脂肪族环酯的开环聚合, 得到聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物;

其中聚合起始剂聚乙二醇具有单端羟基或双端羟基,数均分子量500~ 5000;

聚合采用的溶剂为甲苯、1,4-二氧六环或四氢呋喃;聚合采用无毒或 低毒的催化剂为辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂,其用量 是聚合环酯单体质量的1~0.01%;

太阳城集团聚合温度70~140℃,聚合太阳城集团8~24h;

太阳城集团聚合使用的脂肪族环酯单体是丙交酯、ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的 混合物、丙交酯和ε-己内酯的混合物或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元 混合物;

采用丙交酯和乙交酯的混合物,丙交酯和乙交酯的质量比为99%∶1~ 70%∶30%;

太阳城集团采用丙交酯和ε-己内酯的混合物,丙交酯和ε-己内酯的质量比为 99%∶1~70%∶30%;

采用丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物,丙交酯、乙交酯和ε- 己内酯的的质量百分比为98~70%∶1~30%∶1~30%,其质量百分比之和为 100%,乙交酯和ε-己内酯质量百分比之和为2~30%。

步骤(2):将聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羟基转化成端羧 基

太阳城集团是将聚合物的端羟基与丁二酸酐反应,可用溶液反应或熔体反应来实 现:

太阳城集团溶液反应:在催化剂三乙胺(TEA)或N,N-二甲基对氨基吡啶(DMAP) 的存在下,在1,4-二氧六环溶液中,将带端羟基的聚乙二醇和脂肪族聚酯 的嵌段共聚物与丁二酸酐在室温进行酯化反应,获得将聚乙二醇和脂肪族 聚酯的嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基;其中催化剂TEA或DMAP的摩尔 用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物中端羟基的1~2倍,丁二酸酐 的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羟基的1~2倍,反应 太阳城集团是12~36h。

熔体反应:在80~140℃的范围内,将聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共 聚物与丁二酸酐在熔融条件下进行反应,太阳城集团为5~12h,丁二酸酐的摩尔 用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羟基的1~2倍。

步骤(3):聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羧基与多西紫杉醇 的羟基发生酯化反应,制备生物降解高分子-多西紫杉醇键合药

太阳城集团在缩合剂二环已基碳二亚胺(以下简称DCC)和有机胺催化剂对二甲氨 基吡啶(以下简称DMAP)的存在下,在二氯甲烷、二甲基亚砜或二甲基甲 酰胺溶液中,在搅拌条件下,聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物与多西 紫杉醇进行反应,反应温度为0~25℃,反应太阳城集团是12~36h,得到生物 降解高分子-多西紫杉醇键合药。

其中,DCC的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羧基 的1~2倍,DMAP的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羧基 的0.5~2倍,多西紫杉醇的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚 物的端羧基的1~2倍。

太阳城集团本发明的嵌段聚合物-多西紫杉醇键合药可以用中国专利 200610016614.4中的方法,制成冻干粉针剂,其步骤如下:

太阳城集团(1)制备多西紫杉醇高分子键合药的胶束水溶液,其步骤是:首先用有 机溶剂丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物 溶解多西紫杉醇高分子键合药,有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质 量克数的80~150倍,其次是向多西紫杉醇高分子键合药有机溶液中缓慢 加入2~5倍体积的水,最后在室温下通过旋转蒸发除去有机溶剂;

(2)将上述胶束水溶液离心沉降,离心速度5000~20000转/分,太阳城集团 5~30分钟,离心结束后倒掉上层清液;

太阳城集团(3)在离心后的胶束水溶液中加入增溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯 化钠、葡萄糖或它们的混合物,混合均匀;增溶剂用量为胶束水溶液中多 西紫杉醇高分子键合药质量的10~200%;

太阳城集团(4)冷冻干燥除水,制成多西紫杉醇高分子键合药的冻干粉注射剂,其 中冻干温度-50~-80℃,太阳城集团24~72小时。

太阳城集团制备多西紫杉醇高分子键合药的胶束水溶液,也可用透析的方法,其 特征是,将高分子键合药有机溶液中转移到截留分子量3500以上醋酸纤维 素膜透析袋中,用5~10倍体积的水进行透析,每隔2~4小时更换一次透 析液,共透析48~72小时。

太阳城集团本发明的有益效果:由于高分子载体本身是双亲性的,与脂肪族聚酯 段相连的多西紫杉醇又是高度亲脂的,因而该高分子键合药则是双亲性的, 可以很方便地分散在水介质中(结构见图2),形成水基制剂,从根本上解决 多西紫杉醇难溶解于水的问题。

太阳城集团这种高分子载体与多西紫杉醇之间的酯键对人体内的脂肪酶敏感,因 而键合药进入人体后,在脂肪酶的作用下,多西紫杉醇容易从结合部位解 离,发挥其药效。

太阳城集团所述的脂肪族聚酯嵌段是可生物降解聚合物与多西紫杉醇都是亲脂性 的,因而与多西紫杉醇一起,同处于分散体的疏水核中,对多西紫杉醇分 子起隔离和保护作用,使多西紫杉醇缓慢释放。它们在体内的生物降解, 将不断地将多西紫杉醇分子暴露给脂肪酶,使多西紫杉醇在所剩不多的释 放后期,仍有足够的释放速度。脂肪族聚酯的降解速度与它的组成密切相 关,通过调节共聚物中丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的相对含量,可以调节 聚合物载体的降解速度,从而调节多西紫杉醇的释放速度。

本发明使用聚乙二醇作为载体聚合物的一个嵌段。它的高度亲水性使 它处于药物分散体的外围(见图2),由于人体免疫系统对聚乙二醇不敏感, 这种在聚乙二醇保护下的多西紫杉醇分散体可以在血液循环系统中滞留很 长太阳城集团而不被免疫细胞吞噬,具有长期药效。虽然聚乙二醇本身不能生物 降解,但由于本发明使用的聚乙二醇的数均分子量在500~5000,当与之键 合的脂肪族聚酯降解后,很容易通过肾脏排出体外,而不在体内积累。

附图说明

太阳城集团图1:为多西紫杉醇的分子结构和可酯化羟基的位置。

太阳城集团图2-1:为两嵌段聚合物的多西紫杉醇高分子键合药在水介质中的聚集 体示意图。图中,1:多西紫杉醇;2:聚酯嵌段;3:聚乙二醇嵌段。

图2-2为三嵌段聚合物的多西紫杉醇高分子键合药在水介质中的聚集 体示意图。图中,1:多西紫杉醇;2:聚酯嵌段;3:聚乙二醇嵌段。

太阳城集团图3:(A)为纯多西紫杉醇的核磁谱图;(B)为两嵌段聚合物与多西 紫杉醇键合药的核磁谱图

图4:为两嵌段聚合物/多西紫杉醇键合药胶束粒子的场发射扫描电镜 图。图中标尺为50nm。

图5:为两嵌段聚合物/多西紫杉醇键合药细胞毒性实验的结果。多西 紫杉醇前药对人肝癌细胞H7402的杀灭作用,用MTT方法评价。其中MPEG 的分子量为2000,PLA段的分子量为720,紫杉醇的质量含量为23%。(A) 细胞密度1.5×105细胞/ml;a:纯度多西紫杉醇,20ng/ml;b:紫杉醇前 药,紫杉醇浓度20ng/ml;c:载体聚合物180ng/ml;参比为DMSO在PBS 中的1%溶液。(B)细胞密度5×104细胞/ml

具体实施方式

实施例1:PEG-PLA两嵌段聚合物的合成

将1.5g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单体和4g分子量为2000 的聚乙二醇(PEG)加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和 磁搅拌子的干燥安瓶中,加入与LA、PEG的总质量比为2∶1的无水甲苯溶 剂共沸除水,然后蒸掉一半的甲苯,加入约0.2ml摩尔浓度为2×10-3mol/l 的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应12h,然后将产物溶于二氯甲烷中, 用乙醚沉降,得到白色产物,即PEG-PLA三嵌段聚合物。在40℃下真空干 燥,通过核磁谱计算出PLA嵌段总分子量为750。

实施例2:端羧基的PEG-PLA嵌段聚合物的合成(溶液反应)

将2.0g PEG-PLA嵌段聚合物溶于20ml 1,4-二氧六环,然后在0℃条 件下依此加入0.074g丁二酸酐、0.090g DMAP和0.094ml TEA.室温搅拌 反应24h.过滤掉生成的沉淀,滤液浓缩后用大量乙醚沉降,得到白色产 物,过滤后,在40℃下真空干燥。

实施例3:端羧基的PEG-PLA嵌段聚合物的合成(熔体反应)

太阳城集团将0.5g PEG-PLA嵌段聚合物和0.02g丁二酸酐放入单口瓶中,加热到 130℃,至聚合物熔化,维持恒定温度,反应8h,加入10ml氯仿溶解后, 用大量乙醚沉降,得到白色产物,过滤后,在40℃下真空干燥。

太阳城集团实施例4:PEG-PLA嵌段聚合物和多西紫杉醇的键合

在100ml的三口瓶中加入0.5g端羧基嵌段聚合物,然后加入20ml无 水二氯甲烷,待聚合物溶解后,冷却到0℃,然后加入142mg多西紫杉醇、 36mg DCC和22mg DMAP,0℃下反应24h,滤掉反应过程中生成的沉淀,滤 液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次,用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩滤液,用 无水乙醚沉降,得到白色沉淀物,真空干燥。多西紫杉醇含量为22%。

实施例5:制备多西紫杉醇键合药的冻干粉方法之一。

(1)取0.1g多西紫杉醇键合药溶解于10ml四氢呋喃中,缓慢加入30ml 二次蒸馏水,然后在25℃条件下,用旋转蒸发除去四氢呋喃,得到紫杉醇 键合药的胶束水溶液。

(2)将上述胶束水溶液离心分离,离心的速度为12000转/分,离心20 分钟后,弃去上层清液,在剩余的水溶液中加入0.1g的乳糖,然后在-50 ℃条件下,真空干燥至恒重,得到多西紫杉醇键合药的冻干粉。由扫描电 镜观察的紫杉醇键合药的粒子大小参看附图4。

实施例6:制备多西紫杉醇键合药的冻干粉方法之二。

(1)取0.2g多西紫杉醇键合药溶解于15ml二甲基亚砜中,然后转入 透析袋(截留分子量2000)中,置入150ml二次蒸馏水中,第一天每隔2h 换水一次,第二天后每隔4h换水一次。经过72小时透析,得到多西紫杉 醇键合药的胶束水溶液。

(2)将上述胶束水溶液离心沉降,离心的速度为15000转/分,离心15 分钟后,弃去上层清液,在剩余的水溶液中加入0.2g葡萄糖,然后在-80 ℃条件下,真空干燥至恒重,得到多西紫杉醇键合药的冻干粉。

实施例7:PCL-PEG-PCL嵌段聚合物的合成及其与多西紫杉醇的键合。

太阳城集团将精制好的ε-己内酯(CL)单体5g和分子量为2000的双端羟基PEG 10g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干 燥安瓶中,加入和CL、PEG总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水,然 后蒸掉一半的甲苯,加入约0.2ml摩尔浓度为5×10-4mol/l的辛酸亚锡甲 苯溶液。100℃下搅拌反应24h,然后将产物溶于适量氯仿,用乙醚沉降, 得到白色产物,在40℃下真空干燥,PCL嵌段分子量为1000。

太阳城集团将上述0.3g PCL-PEG-PCL嵌段聚合物溶于15ml 1,4-二氧六环,然后 在0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03ml TEA.室 温搅拌反应24h.过滤掉生成的沉淀,滤液浓缩后用大量乙醚沉降,得到白 色产物即端羧基的PCL-PEG-PCL嵌段聚合物,过滤后,在40℃下真空干燥。

将上述端羧基的PCL-PEG-PCL嵌段聚合物0.5g溶解20ml无水二氯甲 烷,待聚合物溶解后,冷却到0℃,然后加入274mg多西紫杉醇、69mg DCC 和41mg DMAP,0℃下反应36h,滤掉反应过程中生成的沉淀,滤液用0.1mol/l 稀盐酸洗涤几次,用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩滤液,用无水乙醚沉降, 得到白色沉淀物,真空干燥。多西紫杉醇含量为35%。

太阳城集团实施例8:PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物的合成及其与多西紫杉醇的键合。

将精制好的丙交酯(LA)单体5g和分子量为4600的双端羟基PEG 10g 加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥 安瓶中,加入和LA、PEG总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水,然后 蒸掉一半的甲苯,加入约0.2ml摩尔浓度为5×10-4mol/l的辛酸亚锡甲苯 溶液。120℃下搅拌反应24h,然后将产物溶于适量氯仿,用乙醚沉降,得 到白色产物,在40℃下真空干燥,PLA嵌段总分子量为2300。

将上述0.69g PLA-PEG-PLA嵌段聚合物溶于15ml 1,4-二氧六环,然 后在0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03ml TEA.室 温搅拌反应24h.过滤掉生成的沉淀,滤液浓缩后用大量乙醚沉降,得到白 色产物即端羧基的PEG-PCL嵌段聚合物,过滤后,在40℃下真空干燥。

将上述端羧基的PLA-PEG-PLA嵌段聚合物1.2g溶解20ml无水二氯甲 烷,待聚合物溶解后,冷却到0℃,然后加入274mg多西紫杉醇、69mg DCC 和41mg DMAP,0℃下反应36h,滤掉反应过程中生成的沉淀,滤液用0.1mol/l 稀盐酸洗涤几次,用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩滤液,用无水乙醚沉降, 得到白色沉淀物,真空干燥。多西紫杉醇含量为19%。

实施例9:PEG-PLGA嵌段聚合物的合成及其与多西紫杉醇的键合。

太阳城集团将精制好的1g丙交酯(LA)、0.25g乙交酯(GA)和分子量为2000 的单端羟基PEG 5g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管 和磁搅拌子的干燥安瓶中,加入和LA、GA、PEG总质量比为2∶1的无水甲 苯溶剂共沸除水,然后蒸掉一半的甲苯,加入约0.2ml摩尔浓度为5×10-4mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。130℃下搅拌反应24h,然后将产物溶于适量 氯仿,用乙醚沉降,得到白色产物,在40℃下真空干燥,PLGA段总分子量 为500。

太阳城集团将上述0.25g PEG-PLGA嵌段聚合物溶于10ml 1,4-二氧六环,然后在 0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03ml TEA.室温搅 拌反应48h.过滤掉生成的沉淀,滤液浓缩后用大量乙醚沉降,得到白色产 物即端羧基的PEG-PLGA嵌段聚合物,过滤后,在40℃下真空干燥。

太阳城集团将上述端羧基的PEG-PLGA嵌段聚合物0.2g溶解30ml无水二氯甲烷, 待聚合物溶解后,冷却到0℃,然后加入130mg多西紫杉醇、33mg DCC和 20mg DMAP,0℃下反应48h,滤掉反应过程中生成的沉淀,滤液用0.1mol/l 稀盐酸洗涤几次,用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩滤液,用无水乙醚沉降, 得到白色沉淀物,真空干燥。多西紫杉醇含量为19%。

实施例10:PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物的合成及其与多西紫杉醇的键合。

将精制好的丙交酯(LA)5g、ε-己内酯(CL)1g和分子量为3500的双端羟 基PEG 10g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅 拌子的干燥安瓶中,加入和LA、CL、PEG总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂 共沸除水,然后蒸掉一半的甲苯,加入约0.3ml摩尔浓度为5×10-4mol/l 的辛酸亚锡甲苯溶液。130℃下搅拌反应20h,然后将产物溶于适量氯仿, 用乙醚沉降,得到白色产物,在40℃下真空干燥,PLA嵌段总分子量为2100。

太阳城集团将上述0.56g PCLA-PEG-PCLA嵌段聚合物溶于15ml 1,4-二氧六环, 然后在0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03ml TEA. 室温搅拌反应24h.过滤掉生成的沉淀,滤液浓缩后用大量乙醚沉降,得到 白色产物即端羧基的PCLA-PEG-PCLA嵌段聚合物,过滤后,在40℃下真空 干燥。

将上述端羧基的PCLA-PEG-PCLA嵌段聚合物0.98g溶解20ml无水二氯 甲烷,待聚合物溶解后,冷却到0℃,然后加入274mg多西紫杉醇、69mg DCC 和41mg DMAP,0℃下反应36h,滤掉反应过程中生成的沉淀,滤液用0.1mol/l 稀盐酸洗涤几次,用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩滤液,用无水乙醚沉降, 得到白色沉淀物,真空干燥。多西紫杉醇含量为22%。

实施例11:PLCG-PEG-PLCG三嵌段聚合物的合成及其与多西紫杉醇的键合。

太阳城集团将精制好的丙交酯(LA)5g、ε-己内酯(CL)1g、乙交酯(GA)1g和分子量 为3500的双端羟基PEG 10g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回 流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中,加入和LA、CL、GA、PEG总质量比为 2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水,然后蒸掉一半的甲苯,加入约0.3ml摩尔 浓度为5×10-4mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应24h,然后将 产物溶于适量氯仿,用乙醚沉降,得到白色产物,在40℃下真空干燥,PLCG 嵌段总分子量为2450。

太阳城集团将上述0.6g PLCG-PEG-PLCG嵌段聚合物溶于15ml 1,4-二氧六环,然 后在0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03ml TEA.室 温搅拌反应24h.过滤掉生成的沉淀,滤液浓缩后用大量乙醚沉降,得到白 色产物即端羧基的PLCG-PEG-PLCG嵌段聚合物,过滤后,在40℃下真空干 燥。

将上述端羧基的PLCG-PEG-PLCG嵌段聚合物1g溶解20ml无水二氯甲 烷,待聚合物溶解后,冷却到0℃,然后加入274mg多西紫杉醇、69mg DCC 和41mg DMAP,0℃下反应36h,滤掉反应过程中生成的沉淀,滤液用0.1mol/l 稀盐酸洗涤几次,用无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩滤液,用无水乙醚沉降, 得到白色沉淀物,真空干燥。多西紫杉醇含量为21%。

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本文标题:一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法.pdf
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