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一种奋乃静环糊精衍生物的包合物及其制备方法.pdf

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一种 奋乃静 环糊精 衍生物 包合物 及其 制备 方法
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摘要
申请专利号:

CN201210198871.X

申请日:

20120618

公开号:

CN102688243A

公开日:

20120926

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/5415,A61K47/40,A61P25/18,A61P1/08,A61P25/22 主分类号: A61K31/5415,A61K47/40,A61P25/18,A61P1/08,A61P25/22
申请人: 中国药科大学
发明人: 宗莉,王玲,曾凡
地址: 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道639号
优先权: CN201210198871A
专利代理机构: 代理人:
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法律状态
申请(专利)号:

CN201210198871.X

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明涉及一种奋乃静环糊精衍生物的包合物及其制备方法。它解决了奋乃静的水不溶性,提高了药效。本发明选择的环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。本发明提供的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法,工艺简单,易于控制,包合条件温和,生产周期短而且包合物中含药量高,可与药用辅料混合制成药剂学上可接受的任意口服固体剂型如普通片剂、口崩片、口含片等。

权利要求书

太阳城集团1.一种奋乃静环糊精衍生物的包合物的制备方法,其特征在于:奋乃静与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1~1∶3,其制备方法包括以下步骤:(1)按奋乃静和环糊精衍生物的分子摩尔比1∶1~1∶3称取原料,将其溶于溶剂中;所选溶剂选用水、甲醇、乙醇或其混合物;(2)将(1)得到的溶液,进行包合,其包合方法采用研磨法、喷雾干燥法、超声-溶剂挥发法的任何一种;包合反应太阳城集团为10min~24h;反应温度10~80℃。2.根据权利要求1所述的奋乃静环糊精衍生物包合物,其特征在于:环糊精衍生物包括:羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精。3.根据权利要求2所述的奋乃静环糊精衍生物包合物,其特征在于:环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。4.根据权利要求1所述的奋乃静环糊精衍生物包合物,其特征在于:奋乃静与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1~1∶2。5.根据权利要求1所述的奋乃静环糊精衍生物包合物,其特征在于:奋乃静环糊精衍生物包合物中,奋乃静含量为10.1~22.6%。6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所选溶剂为乙醇溶液,溶剂中乙醇浓度为25~95%(v/v)。7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:溶剂中乙醇的浓度为50%(v/v)。8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述包合方法优选超声-溶剂挥发法,所述包合反应太阳城集团为30min~4h;反应温度为25~60℃。9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所选包合方法优选超声-溶剂挥发法,所述包合反应太阳城集团为30min~1h;反应温度为25~40℃。10.一种权利要求1-5任一项所述的奋乃静环糊精衍生物包合物,其特征在于:与可药用辅料混合后制成药剂学上可接受的任意剂型如口崩片、口含片、舌下片等。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种奋乃静环糊精衍生物的包合物及其制备方法。

背景技术

奋乃静(perphenazine)为吩噻嗪类的哌嗪衍生物,该药是列入我国国家基本药物目录的基本药物,其抗精神分裂、镇吐作用较强,而镇静作用较弱,毒性较低。临床用于治疗躁狂症、焦虑症、偏执型及器质性精神病、老年性精神障碍、儿童攻击性行为障碍、单纯型及慢性精神分裂症,也用于治疗恶心、呕吐、呃逆等症状。

奋乃静为生物药剂学分类系统中II类药物,具有较好的生物膜透过性,但水中难溶(水中溶解度为28.3mg/L),普通制剂的溶出度很低,绝对生物利用度为20~40%。生物药剂学分类系统中II类药物吸收的限速因素主要是溶解速率,因此,通过制剂技术改善奋乃静的理化性质解决其溶出度问题,是提高奋乃静制剂口服吸收的有效手段。

太阳城集团在公开和授权专利中,未见有采用环糊精类包合技术来提高奋乃静溶出速率的报道。CN1806803A公布了一种奋乃静口腔崩解片及其制备方法,该口腔崩解片组成为2.0~10.0wt%的奋乃静,20.0~30.0wt%的羧甲基淀粉钠,50~70wt%的微晶纤维素,5.0~10.0wt%的微分硅胶,0.5~2.0wt%的硬脂酸镁,0.1~0.5wt的阿斯巴甜。该专利中奋乃静经微粉化处理后与其它药用辅料混合,采用粉末直接压片法制得。CN95117422.3、US4088755和US2006/0167074A1分别公布了含奋乃静原料药的用于治疗精神病的药物组合物。

太阳城集团以往公开的奋乃静环糊精包合物,文献中仅有奋乃静β-环糊精包合物的报道,未见有太阳城集团奋乃静环糊精衍生物包合物的报道。羟丙基-β-环糊精是β-环糊精的羟烷基衍生物,具有较高的水溶性、较大的包合能力及较低的毒性而在医药领域应用。采用羟丙基-β-环糊精对奋乃静进行包合物制备,迄今未见有关文献及专利报道。

发明内容

本发明针对上述问题而提供一种包合条件温和,工艺简单,易于控制,生产周期短,且含药量高的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法。

太阳城集团本发明以羟丙基-β-环糊精为主分子,奋乃静为客分子,采用分子包合技术,将奋乃静分子包合在羟丙基-β-环糊精分子的空腔内形成分子包合物,提高奋乃静的溶解度和溶出速率。

本发明中所述的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法,包括以下步骤:

太阳城集团(1)按奋乃静和羟丙基-β-环糊精的分子摩尔比1∶1~1∶3称取原料,将其溶于溶剂中;所选溶剂选用水、甲醇、乙醇或其混合物;优选溶剂为乙醇溶液,乙醇浓度为25~95%(v/v);更优选的溶剂为乙醇浓度50%(v/v)。

太阳城集团(2)将所得溶液进行包合,其包合方法采用研磨法、喷雾干燥法、超声-溶剂挥发法的任何一种,优选超声-溶剂挥发法;包合反应太阳城集团为10min~24h,优选30min~4h,更优选太阳城集团为30min~1h;反应温度10~80℃,优选温度为25~60℃,更优选的温度为25~40℃。

太阳城集团本发明中所制得的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物中,奋乃静的含量为7.8~22.6%,优选奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物中奋乃静含量为10.1~22.6%。

本发明进一步提出所述奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物优选的制备方法包括以下步骤:

(1)按奋乃静和羟丙基-β-环糊精分子摩尔比为1∶1~1∶2的比例称取原料;

太阳城集团(2)将(1)中原料溶解于乙醇溶液中,溶液中乙醇的浓度为25~95%(v/v),优选的乙醇浓度为50%(v/v),溶液进行超声包合,包合反应太阳城集团为30min~1h;反应温度为25~40℃。

本发明的方法制备得到在水中具有明显改善溶解度和溶出度的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物。改善的溶解性和溶出度使得奋乃静更易被吸收,从而提高奋乃静药效。

太阳城集团蒸馏水中,奋乃静∶羟丙基-β-环糊精系统中的奋乃静浓度随环糊精浓度的变化如表1所示。

表1水中奋乃静总浓度与羟丙基-β-环糊精浓度的关系

太阳城集团   羟丙基-β-环糊精(mM)   0   2   4   8   16   25   奋乃静浓度(mM)   0.029   0.49   0.91   1.72   2.86   4.36

太阳城集团由表1可知,随着羟丙基-β-环糊精浓度的增加,溶液中奋乃静的总浓度增加,当羟丙基-β-环糊精浓度为25mM时,蒸馏水中奋乃静的浓度提高了150.3倍,表明奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的形成显著提高药物水中的溶解度。

太阳城集团本发明中奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法可采用研磨法、喷雾干燥法、超声-溶剂挥发法等中的任何一种。反应优选采用超声-溶剂挥发法。

本发明中,反应优选有机溶剂-水体系中进行。反应更优选在乙醇-水混合溶液中进行。

太阳城集团试验中发现,奋乃静与羟丙基-β-环糊精的摩尔比不同,制备所得包合物中奋乃静含量和包合率也不同,用紫外分光光度法测定包合物中奋乃静的含量。包合物制备的方法:固定羟丙基-β-环糊精浓度为31.6%(g/mL),按奋乃静∶羟丙基-β-环糊精为2∶1~1∶10比例称取奋乃静,溶于乙醇溶液中,溶液中乙醇浓度50%(v/v),包合太阳城集团为1h,反应温度40℃,结果见表2。

包合率=(包合物中奋乃静的量)/奋乃静的投入量×100

太阳城集团载药量=(包合物中奋乃静的量)/称取包合物的量×100

表2不同分子摩尔比对奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物载药量及包合率的影响

太阳城集团   奋乃静∶羟丙基-β-环糊精(摩尔比)   载药量   包合率   2∶1   21.94%   67.34%   1∶1   22.17%   88.96%   1∶2   12.67%   99.34%   1∶3   8.89%   99.72%   1∶5   5.52%   100%   1∶10   2.86%   100%

由表2可知,随着奋乃静∶羟丙基-β-环糊精摩尔比的增加,包合率增加,而载药量降低。当奋乃静∶羟丙基-β-环糊精摩尔比为2∶1时,试验中发现奋乃静不能完全溶解,过滤损失掉一部分药物。而当奋乃静∶羟丙基-β-环糊精摩尔比值大于1∶3时,奋乃静含量<8.89%,难以满足后续制剂需求,因此,奋乃静羟丙基-β-环糊精分子摩尔比1∶1~1∶2为较佳配比。

太阳城集团试验考察反应温度对奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物中奋乃静含量和包合率的影响。方法:固定奋乃静∶羟丙基-β-环糊精比例为1∶1,包合反应太阳城集团1h,反应温度设定为25℃、40℃、60℃和80℃,结果见表3。

表3反应温度对奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物载药量和包合率的影响

太阳城集团   包合温度(℃)   载药量   包合率   25   21.31%   89.73%   40   22.14%   90.52%   60   20.57%   86.13%   80   21.43%   88.29%

太阳城集团由表3可知,随着温度的升高,包合物中奋乃静的含量及包合率并无显著性变化。温度升高,能耗增大,但载药量和包合率并不会随之增加。因此,本试验中较佳温度范围为25~40℃。

在奋乃静β-环糊精包合物的制备过程中,由于β-环糊精溶解度较低(25℃,1.82%;40℃,3.52%;60℃,9.02%,单位g/mL),温度需加热至60℃,方可满足制备载药量较高的包合物的要求,生产时,增加制备过程工序,无形中增加生产成本。与β-环糊精相比,羟丙基-β-环糊精显著提高水中溶解度(25℃,大于50g/100mL),因此,本试验更优选的包合主分子为羟丙基-β-环糊精。

试验同时也考察包合反应太阳城集团对奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物中奋乃静含量的影响。方法:固定奋乃静∶羟丙基-β-环糊精比例为1∶1,反应温度为25℃,包合反应的太阳城集团设定为30min,1h,2h,4h和6h,结果见表4。

表4包合反应太阳城集团对奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物载药量和包合率的影响

太阳城集团   包合太阳城集团   载药量   包合率   30min   20.42%   88.40%   1   21.27%   90.23%   2   20.85%   89.10%   4   21.53%   89.74%   6   21.65%   90.20%

太阳城集团由表4可知,随着包合反应太阳城集团的增加,包合物中奋乃静的含量和包合率增加,但增加幅度不大。因此,本试验优选的包合反应太阳城集团为30min~2h,更优选的包合反应太阳城集团为30min~1h。

太阳城集团本发明中所制得的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的5min累积溶出百分率大于90%,而奋乃静原料药的5min累积溶出百分率小于10%(附图1)。奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物显著提高奋乃静的溶解度和溶出速率。

太阳城集团本发明中所制得的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的差示扫描量热(DSC,附图2)图谱既不同于奋乃静的DSC图,又不同于羟丙基-β-环糊精的DSC图,也不同于奋乃静与羟丙基-β-环糊精物理混合物的DSC图,明显可见奋乃静在98.4℃处有一尖锐吸热峰,表明其晶体特性;羟丙基-β-环糊精的DSC曲线为一较宽的吸热峰,在70℃附近达到最大,此较宽的吸热峰是由水分的挥发而导致;奋乃静与羟丙基-β-环糊精的物理混合物的DSC曲线中,仍可见药物在98.1℃的吸热峰,表明药物以晶体形式存在于混合物中;而包合物图谱中,药物的吸热峰完全消失,表明奋乃静由晶型转化为无定形形式,药物分子包裹于环糊精空腔中,增加奋乃静的润湿性和溶解度。

太阳城集团本发明中所制得的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的X粉末衍射图(XRD,附图3)既不同于奋乃静的XRD图,也不同于奋乃静与羟丙基-β-环糊精的物理混合物的XRD图。奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物XRD图为一弥漫中空图,药物的尖锐且高强度的衍射峰完全消失,表明奋乃静包裹于羟丙基-β-环糊精空腔中,二者形成真正的包合物,增加了奋乃静的润湿性和溶解度。

本发明中所制得的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的红外图谱(附图4)中,奋乃静在2820.7-2669.6cm-1区间内CH2-N中C-H伸缩振动峰均消失,而1455.6cm-1、1563.9cm-1处苯环C=C吸收峰,755.9cm-1处C-C1伸缩振动峰依然可以观察到。基于对奋乃静化学结构分析,表明药物中含烷基哌嗪侧链伸入羟丙基-β-环糊精空腔引起吸收峰消失。而被Cl取代的另一半吩噻嗪基存在空腔外,二者形成真正的包合物。

本发明制备的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的优点如下:

太阳城集团(1)本发明制备的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物与奋乃静原料药比较,显著提高了奋乃静水中溶解度和溶出度。

(2)本发明制备的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物可与药用辅料混合,制成药剂学上可接受的任意剂型,尤其是满足速释制剂如口崩片、口含片、舌下片等的制剂要求。

(3)本发明制备的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的水溶性好,奋乃静快速溶出,可改善其在体内的吸收,提高奋乃静口服生物利用度。

附图说明

太阳城集团图1为奋乃静、对照例1物理混合物及实施例1制备的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的体外溶出曲线

图2为奋乃静、羟丙基-β-环糊精、对照例1物理混合物及实施例1制备的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的差示扫描量热图谱

图3为奋乃静、羟丙基-β-环糊精、对照例1物理混合物及实施例1制备的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的X粉末衍射图谱

图4为奋乃静、羟丙基-β-环糊精、对照例1物理混合物及实施例1制备的奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物的红外扫描图谱

具体实施方式

太阳城集团实施例1:超声-溶剂挥发法制备奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物(分子摩尔比1∶1)

太阳城集团称取羟丙基-β-环糊精7.90g,奋乃静2.02g,溶于40%(v/v)乙醇溶液中,25℃下超声30min,溶液经0.45μm微孔滤膜过滤,滤液经旋转蒸发浓缩至近干,40℃烘箱干燥,粉碎,过80目筛,即可得固体奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物,包合物中奋乃静含量为20.1%。

实施例2:超声-溶剂挥发法制备奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物(分子摩尔比1∶2)

称取羟丙基-β-环糊精7.90g,奋乃静1.01g,溶于50%(v/v)乙醇溶液中,25℃超声1h,溶液经0.45μm微孔滤膜过滤,滤液经旋转蒸发浓缩至近干,40℃真空干燥后,粉碎,过80目筛,即可得奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物,包合物中奋乃静含量为11.2%。

太阳城集团实施例3:超声-溶剂挥发法制备奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物(分子摩尔比1∶3)

称取羟丙基-β-环糊精7.90g,奋乃静0.673g,溶于50%(v/v)乙醇溶液中,25℃超声1h,得澄清溶液。所得溶液经真空干燥后,粉碎,过80目筛,即可得奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物,包合物中奋乃静含量为7.82%。

太阳城集团实施例4:研磨法制备奋乃静羟丙基-β-环糊精包合物(分子摩尔比1∶1)

太阳城集团称取羟丙基-β-环糊精7.90g,奋乃静2.02g,奋乃静溶于少量乙醇溶液中,羟丙基-β-环糊精中加少量水润湿,缓慢滴加奋乃静乙醇溶液,研磨均匀,40℃烘箱干燥,粉碎过80目筛,即可得奋乃静β-环糊精包合物,包合物中奋乃静含量为25.9%。

太阳城集团对照例1:奋乃静羟丙基-β-环糊精物理混合物的制备

太阳城集团称取羟丙基-β-环糊精7.90g,奋乃静2.02g,依次加入密封袋中,混合5min后过80目筛,直至混合均匀,即可得奋乃静羟丙基-β-环糊精物理混合物。

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