太阳城集团

  • / 9
  • 下载费用:30 金币  

丙泊酚冻干乳剂及其制备方法.pdf

关 键 词:
丙泊酚冻干 乳剂 及其 制备 方法
  专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
摘要
申请专利号:

CN200610031205.1

申请日:

20060127

公开号:

太阳城集团CN101006992B

公开日:

20110817

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A61K31/05,A61K9/107,A61K47/44,A61P23/00 主分类号: A61K31/05,A61K9/107,A61K47/44,A61P23/00
申请人: 姚瑶,陶昱斐
发明人: 姚瑶,陶昱斐,丁燕飞,姜素芳,胡高云,丁劲松
地址: 410013 湖南省长沙市河西桐梓坡路172号
优先权: CN200610031205A
专利代理机构: 长沙正奇专利事务所有限责任公司 代理人: 卢宏
PDF完整版下载: PDF下载
法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN200610031205.1

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明涉及一种含丙泊酚的药物组合物,以及该组合物的制备方法。本发明提供的丙泊酚冻干乳剂中,相当于含丙泊酚1g的单位质量冻干品中含有:丙泊酚1g;注射用油0~20g;乳化剂0.1~10g;辅助乳化剂0.001~5g;其它稳定剂0~2g;冻干保护剂1~40g;pH调节剂适量。根据本发明提供的丙泊酚冻干乳剂的组方及其制备工艺所制备的丙泊酚冻干乳剂,与现有的丙泊酚乳剂相比,具有好的稳定性;乳剂冻干前后粒径无显著变化。

权利要求书

1.丙泊酚冻干乳剂,相当于含丙泊酚1g的单位质量冻干品中含有:其中:注射用油为豆油或中链甘油三酯;乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、Poloxamer、tween-80中的一种或几种;辅助乳化剂为胆固醇、油胺、胆酸钠、去氧胆酸钠、油酸、甘氨胆酸钠中的一种或几种;其它稳定剂EDTA-2Na或α-生育酚;pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐中的一种或几种混合物;冻干保护剂选自乳糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇的一种或几种;冻干前的乳剂中注射用油浓度为1%~10%(w/v);乳化剂浓度为0.5%~3%(w/v);辅助乳化剂浓度为0.005%~2%(w/v);冻干保护剂浓度为5~20%(w/v)。2.一种制备权利要求1所述的丙泊酚冻干乳剂的方法,包括丙泊酚乳剂制备和冻干乳剂的制备两个步骤,其特征在于:将药物及其辅料制备成油水两相,在20~80℃时将两相混合,剪切,形成初乳,调节pH值6~8,过均质机,将乳液反复均化,得到分散均匀的乳剂;其中注射用油浓度为1%~10%(w/v);乳化剂浓度为0.5%~3%(w/v);辅助乳化剂浓度为0.005%~2%(w/v);冻干保护剂浓度为5~20%(w/v);均质压力在5000~15000psi,乳剂的粒径范围是50nm~300nm;所说的冻干乳剂制备步骤中,零下40℃以下预冻2~4h,升温至零下30~零下20℃维持20h以上,真空减压除去水分,升温至0℃,维持8~10h继续真空减压除去水分;升温至25℃,继续真空减压除去水分,得干燥的冻干乳剂。

说明书



发明领域

本发明涉及一种含丙泊酚的药物组合物,以及该组合物的制备方法。

发明背景

太阳城集团丙泊酚,化学名为2,6-二异丙基苯酚,是一种可注射的麻醉剂,可以诱导和维持全身麻醉,并在监护病房中用于镇静。丙泊酚作为麻醉剂使用已在许多国家和地区申请专利,如专利号为1472793的英国专利,美国专利USP4056635,USP4452817,USP4798846等。

尽管丙泊酚是一种优选的麻醉剂,但是它是一种水不溶性药物,很难将其直接配制成溶液后供静脉注射。为解决丙泊酚的给药问题,药剂学家进行了大量研究。最初使用可注射用的非离子表面活性剂Cremophor EL对其增溶,制备1%丙泊酚的水溶液,但是,已表明在静脉注射CremophorEL具有一些副作用,其中最主要的是过敏反应。

太阳城集团G.Trapani等人研究了将丙泊酚以羟丙基β-环糊精以1:1的摩尔比例包合制备成包合物,以提高其在水中的溶解度;在WO96/32135中同样描述了包含丙泊酚与羟丙基β-环糊精包藏复合物的药用组合物,制备成透明溶液形的注射剂。国内亦有CN1625414A和CN1454085A两篇类似专利申请公开。羟丙基β—环糊精作为药用辅料具有良好的水溶性和增溶效果,作为直接用于静脉注射给药羟丙基β—环糊精存在一些安全性问题(2—Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin,Part II:Safety and Manufacturing Issues.Pharmaceutical Techology,Feb,1992)。

目前丙泊酚上市产品的剂型主要为乳剂。通过使用植物油、乳化剂、附加成分和毒性改进剂等将丙泊酚制备成乳剂,国外许多专利(USP5714520;USP5731355;USP5731356和USP5908869)均有报导。成功上市的丙泊酚乳剂商品名为‘Diprivan’,其处方为:

太阳城集团丙泊酚     10mg/ml

太阳城集团豆油       100mg/ml

甘油       22.5mg/ml

卵磷脂     12mg/ml

太阳城集团EDTA-2Na   0.005%

普通乳剂为非均相液体制剂,属于热力学和动力学不稳定体系,普通乳剂中药物、豆油和卵磷脂在加工过程中的高温处理和液态形式长期贮存容易产生降解和氧化;长期放置过程中乳滴粒子易于合并和出现粒径增大等现象。通常分散均匀后静脉注射用乳剂粒径范围是0.1~0.5μm之间。按国家对乳剂粒径的要求绝大多数应在1μm以下。

太阳城集团同时乳剂中的脂肪性物质在液态环境下是微生物生长的良好基质,专利WO0023050,US6469069和US5714520中描述了通过加入EDTA,三胺五乙酸和亚硫酸盐等抑菌剂,来实现抑制意外污染微生物生长的目的。另外,产品不能经受剧烈振摇和高低温贮存(市售产品说明书要求在2~25℃贮藏,不得冰冻),这些均使得该产品在生产、运输和使用过程中带来不便。

太阳城集团冻干乳剂是在乳剂中加入冷冻保护剂,采用低温冷冻干燥的方法将乳剂制备成固体形态的一种制剂,药物在临用前加入注射用水或生理盐水等 水化介质使其复原成液态乳剂,供注射使用。专利EP0211257,JP602398417,ZA8604032,US005882684分别描述了不同可供静脉注射用药物冻干乳剂的组成和制备方法,US005977172,US5612058和US005882684描述了应用冷冻干燥的方法制备前列腺素E1冻干乳剂的制剂处方和工艺,结果显示这些冻干乳剂都表现出更高的稳定性。

通常冻干工艺包括下列步骤:1)将冻干溶液或乳剂除菌分装,置于冻干机中;2)低温预冻;3)升华干燥,其中升华干燥往往又按不同温度分成几个阶段。

太阳城集团要达到将乳剂制备成稳定、复原效果好的冻干乳剂,关键是选择合适的辅料及其配比。而冻干工艺的关键是根据冻干溶液或乳剂的性质,选择各阶段的温度和处理太阳城集团。

发明内容

本发明提供的丙泊酚冻干乳剂中,相当于含丙泊酚1g的单位质量冻干品中含有:

丙泊酚         1g

注射用油       0~20g

太阳城集团乳化剂         0.1~10g

辅助乳化剂     0.001~5g

太阳城集团其它稳定剂     0~2g

冻干保护剂     1~40g

pH调节剂       适量

所述的注射用油可为任何种类的植物油、动物油、化学改性制造油的一种或其混合物,如植物油为豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、花生油、蓖麻油;动物油为鱼油、鲱油、鲑鱼油、金枪鱼油或鲚鱼油;所述化学改性制造的油为中链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、聚烃氧基氢化蓖麻油、长链或中链脂肪酸或脂肪酸醇。

太阳城集团所述的乳化剂包括,但不限制于,磷脂,例如天然磷脂,如蛋黄卵磷脂;合成或半合成的磷脂,如磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油;乙氧基化的磷脂;糖脂;甾醇如胆甾醇和胆甾醇酯;非离子型表面活性剂,如HS15,吐温类,聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物如泊洛沙姆和poloxamines;或其混合物;优选的乳化剂是磷脂或磷脂与上述一种或多种非离子型表面活性剂的混合物。

所说的辅助乳化剂,包括直链或支链C6~18的饱和或不饱和脂肪酸,如硬脂酸、油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸及其盐类;C2~18的伯胺、仲胺如乙醇胺、油胺、十八胺;氨基酸如赖氨酸、组氨酸、精氨酸;固醇类如胆固醇或其酯、胆酸及其钠盐、去氢胆酸及其钠盐、去氧胆酸及其钠盐、甘氨胆酸及其钠盐;非离子型表面活性剂,如吐温和泊洛沙姆;磷脂酸和荷电脂质如PA、PG、DPPA、DPPG;多羟基类化合物如甘油、PVP、PEG、木糖醇。

太阳城集团其它稳定剂包括金属离子螯合剂如乙二胺四乙酸盐;微生物生长抑制剂如三胺五乙酸,亚硫酸盐;抗氧化剂,如氮气、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、α-生育酚。这些稳定剂均可加入适量。

太阳城集团pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐的一种或几种混合物。

太阳城集团冻干保护剂主要为糖类物质,葡萄糖、右旋糖酐、果糖、乳糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇的一种或几种。

冻干乳剂的制备方法分为两部分。

1、制备丙泊酚乳剂

将药物及其辅料制备成油水两相,在20~80℃时将两相混合,剪切,形成初乳,调节pH值6~8,过均质机,将乳液反复均化,得到分散均匀的乳剂。

优选乳剂中注射用油浓度为0~20%(w/v),更优选用量为1%~10%(w/v)。

优选乳剂中乳化剂浓度为0.1%~10%(w/v),更优选用量为0.5%~3%(w/v)。

优选乳剂中辅助乳化剂浓度为0.001~5%(w/v),更优选用量为0.005%~2%(w/v)。

太阳城集团优选其它稳定剂的浓度为0~2%(w/v)。

优选乳剂中冻干保护剂的用量为1%~40%(w/v),更优选用量为2~30%,最优选用量为5~20%。

太阳城集团优选的pH值为6.0~8.0。

均质压力在5000~15000psi,乳剂的粒径范围是50nm~300nm。

2、冻干乳剂的制备

太阳城集团对于丙泊酚乳剂,要制备成冻干乳剂,常规的冻干条件下不能实现。现有技术中报道的乳剂冻干工艺也不一定能实现。因此,本申请人经过研究得到如下优选的冻干条件。

在上述得到的均匀乳剂中加入冻干保护剂,溶解完全后过滤除菌,分装,将分装好的乳剂放入冻干机,于零下40℃以下预冻2~4h,升温至零下30~零下20℃维持20h以上,真空减压除去水分,升温至0℃,维持8~10h继续真空减压除去水分;升温至25℃,继续真空减压除去水分,得干燥的冻干乳剂。

制得的冻干乳剂按需要量加水,重建后使其复原成乳剂,所制乳剂的粒径范围为50nm~0.5μm,可供静脉注射。

丙泊酚的含量测定采用HPLC法。冻干乳剂相关粒径测定采用Brookhaven 90plus particle size analyzer激光粒度测定仪测定。

根据本发明提供的丙泊酚冻干乳剂的组方及其制备工艺所制备的丙泊酚冻干乳剂,与现有的丙泊酚乳剂相比,在高温(40℃)及低温(-20℃)下均具有好的稳定性;乳剂冻干前后粒径无显著变化。

具体实施方式

实施例1:

<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚1g,豆油20g,纯化的蛋黄卵磷脂1.2g,胆固醇0.2g,Tween-800.5g,EDTA-2Na0.01g,蔗糖8g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

太阳城集团<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

40℃下将纯化的蛋黄卵磷脂和胆固醇剪切搅拌溶解于豆油中,再加入丙泊酚混合均匀制得油相;将Tween-80、EDTA-2Na溶解于注射用水中,制得水相;将水相加入到油相中搅拌10min得初乳,调节pH值7.0~8.0,将初乳过高压均质机,首先调节均质机压力为5000psi反复均化3次,再调节均质机压力为15000psi,反复均化3~5次得均匀乳剂。加入冻干保护 剂蔗糖混合均匀,以0.22μm微孔滤膜过滤,然后将所得乳剂分装,经冷冻干燥除去水分得丙泊酚冻干乳剂。

<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成乳剂,可供静脉滴注用。

实施例2:

<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚2g,豆油8g,注射用蛋黄卵磷脂2.0g,Poloxamerl.0g,油酸0.05g,EDTA-2Na0.005g,蔗糖10g,甘露醇5g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

太阳城集团60℃下将豆油、油酸混匀,再加入丙泊酚混合均匀制得油相;将注射用蛋黄卵磷脂分散于含有EDTA-2Na和Poloxamer的注射用水中,制得水相;40℃下将水相加入到油相中剪切10min得初乳,调节pH值6.5~8.0,将初乳过高压均质机,首先调节均质机压力为5000psi反复均化3次,再调节均质机压力为15000psi,反复均化3~5次得均匀乳剂。加入冻干保护剂蔗糖和甘露醇混合均匀,以0.22μm微孔滤膜过滤,然后将所得乳剂分装,经冷冻干燥除去水分,充氮气,得丙泊酚冻干乳剂。

<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成乳剂,可供静脉滴注用。

实施例3:

太阳城集团<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚1g,豆油15g,纯化的大豆卵磷脂2.4g,油胺0.05g,EDTA-2Na0.005g,乳糖10g,甘油2.25g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

太阳城集团40℃下将纯化的大豆卵磷脂分散于豆油中,再加入油胺、丙泊酚混合均匀制得油相;将甘油和EDTA-2Na溶解于注射用水中,制得水相;将水相加入到油相中剪切10min得初乳,调节pH值7.0~8.0,将初乳过高压均质机,首先调节均质机压力为5000psi反复均化2次,再调节均质机压力为10000~15000psi,反复均化3~5次得均匀乳剂。加入冻干保护剂乳糖至溶解完全得均匀乳剂,过0.22μm微孔滤膜,然后将所得均匀乳剂分装,经冷冻干燥除去水分,充氮气,得丙泊酚冻干乳剂。

太阳城集团<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成乳剂,可供静脉滴注用。

实施例4:

<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚2g,豆油12g,注射用蛋黄卵磷脂0.6g,poloxamer2g,甘油0.5g,海藻糖8g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

太阳城集团40℃下将豆油和丙泊酚混合均匀制得油相;将注射用蛋黄卵磷脂分散于含poloxamer的40℃注射用水中,制得水相;将水相加入到油相中搅拌15min得初乳,调节pH值7.0~8.0,将初乳过高压均质机,首先调节均质机压力为5000psi反复均化2次,再调节均质机压力为15000psi,反复均化3次得均匀乳剂。加入冻干保护剂海藻糖至溶解完全得均匀乳剂,过0.22μm微孔滤膜,然后将所得均匀乳剂分装,经冷冻干燥除去水分,充氮气,得丙泊酚冻干乳剂。

<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成乳剂,可供静脉滴注用。

实施例5:

<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚2g,豆油2g,纯化的大豆卵磷脂2.0g,DPPG0.1g,poloxamerl.5g,HS-150.5g,α-生育酚0.02g,PVPC300.5g,蔗糖20g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

太阳城集团40℃下将纯化的大豆卵磷脂和DPPG分散于豆油中,加入α-生育酚,再加入丙泊酚混合均匀制得油相;将PVPC30、poloxamer和HS-15溶解于注射用水中,制得水相;将水相加入到油相中搅拌10min得初乳,调节pH值6.5~7.5,将初乳过高压均质机,首先调节均质机压力为5000psi反复均化3次,再调节均质机压力为15000psi,反复均化3~5次得均匀乳剂。加入冻干保护剂蔗糖至溶解完全得均匀乳剂,过0.22μm微孔滤膜,然后将所得均匀乳剂分装,经冷冻干燥除去水分,充氮气,得丙泊酚冻干乳剂。

<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成乳剂,可供静脉滴注用。

实施例6:

太阳城集团<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚2g,豆油10g,纯化的大豆卵磷脂1.8g,poloxamer0.5g,油酸0.03g,PVPC300.5g,EDTA-2Na0.01g,甘露醇10g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

太阳城集团<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

50℃下将纯化的大豆卵磷脂分散于豆油中,加入油酸,再加入丙泊酚混合均匀制得油相;将poloxamer、PVPC30和EDTA-2Na溶解于40℃的注射用水中,制得水相;将水相加入到油相中搅拌15min得初乳,调节pH值7.0~8.0,将初乳过高压,首先调节均质机压力为5000psi反复均化2次, 再调节均质机压力为10000~15000psi,反复均化4次得均匀乳剂。加入冻干保护剂甘露醇至溶解完全得均匀乳剂,过0.22μm微孔滤膜,然后将所得均匀乳剂分装,经冷冻干燥除去水分,充氮气,得丙泊酚冻干乳剂。

<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成乳剂,可供静脉滴注用。

实施例7:

<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚1g,中链油10g,Tween-800.5g,胆酸钠0.005g,EDTA-2Na0.005g,甘油1.0g,蔗糖10g,甘露醇5g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

60℃下将丙泊酚加入中链油中混合均匀制得油相;将Tween-80、胆酸钠、甘油和EDTA-2Na溶解于注射用水中,制得水相;将水相加入到油相中搅拌15min得初乳,调节pH值6.5~8.0,将初乳过高压均质机,首先调节均质机压力为5000psi反复均化2次,再调节均质机压力为15000psi,反复均化5次得均匀乳剂。加入冻干保护剂蔗糖和甘露醇至溶解完全得均匀乳剂,过0.22μm微孔滤膜,然后将所得均匀乳剂分装,经冷冻干燥除去水分,充氮气,得丙泊酚冻干乳剂。

<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成乳剂,可供静脉滴注用。

实施例8:

太阳城集团<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚2g,中链油12g,纯化的蛋黄卵磷脂1.8g,poloxamer1g,油酸0.05g,α-生育酚0.02g,EDTA-2Na0.005g,蔗糖10g,乳糖2g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

60℃下将中链油、油酸、α-生育酚混合均匀,再加入丙泊酚制得油相;将纯化的蛋黄卵磷脂分散于含poloxamer和EDTA-2Na的注射用水中,制得水相;将水相加入到油相中剪切10min得初乳,调节pH值6.0~7.5,将初乳过高压均质机,首先调节均质机压力为5000psi反复均化2次,再调节均质机压力为15000psi,反复均化5次得均匀乳剂。加入冻干保护剂蔗糖和乳糖至溶解完全后得均匀乳剂,过0.22μm微孔滤膜,然后将所得均匀乳剂分装,经冷冻干燥除去水分,充氮气,得丙泊酚冻干乳剂。

<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成乳剂,可供静脉滴注用。

实施例9:

太阳城集团<1>丙泊酚冻干乳剂的成分为:丙泊酚1g,纯化的蛋黄卵磷脂1.2g,甘氨胆酸钠0.5g,EDTA-2Na0.005g,甘油1g,甘露醇10g,氢氧化钠适量,其余为注射用水,共100ml。

太阳城集团<2>丙泊酚冻干乳剂制备工艺如下:

丙泊酚作为油相;将纯化的蛋黄卵磷脂分散于含甘氨胆酸钠、甘油和EDTA-2Na的注射用水中,制得水相;40℃将水相加入到油相中剪切10min得初乳,调节pH值6.0~7.5,,将初乳过高压均质机,首先调节均质机压力为5000psi反复均化2次,再调节均质机压力为15000psi,反复均化2次得均匀乳剂。加入冻干保护甘露醇至溶解完全后得均匀乳剂,过0.22μm微孔滤膜,然后将所得均匀乳剂分装,经冷冻干燥除去水分,充氮气,得丙泊酚冻干乳剂。

<3>制得的冻干乳按需要量加入灭菌注射用水,水合振荡后,复原成 乳剂,可供静脉滴注用。

实施例10

稳定性实验:

表1:乳剂冻干前后粒径变化

表1表明,乳剂冻干前后粒径无显著变化

表2:冻干乳剂与上市乳剂低温(-20℃)冷冻稳定性比较

太阳城集团根据表2可知,冻干乳剂在低温冷冻条件下比市售乳剂有更好的稳定性。

太阳城集团表3:高温40℃放置制剂稳定性比较

从表3可知,冻干乳剂在高温下药物含量保持稳定,乳剂粒子变化不大,整体稳定性更高。

太阳城集团本文
本文标题:丙泊酚冻干乳剂及其制备方法.pdf
链接地址:http://zh228.com/p-6570825.html
太阳城集团我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - - 联系我们

copyright@ 2017-2018 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
 


收起
展开
葡京赌场|welcome document.write ('');