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醋酸乌利司他的固体分散体及固体制剂.pdf

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醋酸 乌利司 固体 散体 制剂
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摘要
申请专利号:

太阳城集团CN201310010802.6

申请日:

20130111

公开号:

CN103006603A

公开日:

20130403

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/20,A61K9/48,A61K9/16,A61K31/56,A61K47/32,A61K47/26,A61K47/10,A61P15/18 主分类号: A61K9/20,A61K9/48,A61K9/16,A61K31/56,A61K47/32,A61K47/26,A61K47/10,A61P15/18
申请人: 山东创新药物研发有限公司
发明人: 邢来田,齐玉威,邵涛明,杨冬霞,段连帅,孙振江,秦玉荣,娄艳华,郝晓朋,田兴华
地址: 250101 山东省济南市高新区舜华路750号C403
优先权: CN201310010802A
专利代理机构: 济南圣达知识产权代理有限公司 代理人: 彭成
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法律状态
申请(专利)号:

CN201310010802.6

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

本发明公开了一种醋酸乌利司他的固体分散体,是由醋酸乌利司他和辅料制成的,其中,用量关系如下:醋酸乌利司他1份,辅料3~20份;所述辅料选自乳糖、甘露醇、山梨醇或聚维酮中的任一种或两种以上的组合。本发明还公开了一种醋酸乌利司他的固体制剂,是由上述醋酸乌利司他的固体分散体和常规制剂辅料制成的;所述常规制剂辅料包括填充剂,崩解剂,粘合剂,润滑剂或助流剂。本发明的醋酸乌利司他固体制剂,相比公开号为CN102245173A的中国专利申请公开的醋酸乌利司他片剂,有着更佳的溶出度,能大幅提高其在难溶性介质中的溶出量,进而提高其生物利用度,从而保证药效。

权利要求书

1.一种醋酸乌利司他的固体分散体,其特征在于:是由醋酸乌利司他和辅料制成的,其中,用量关系如下:醋酸乌利司他1份,辅料3~20份;所述辅料为可溶性辅料;所述可溶性辅料为乳糖、甘露醇、山梨醇或聚维酮中的任一种或两种以上的组合;所述份数为重量份。2.权利要求1所述的醋酸乌利司他的固体分散体的制备方法,其特征在于:取醋酸乌利司他与辅料,混合,采用研磨、球磨、喷雾干燥或溶剂挥发法等方式制备成固体分散体,即得。3.一种醋酸乌利司他的固体制剂,其特征在于:是由权利要求1所述的醋酸乌利司他的固体分散体和常规制剂辅料制成的;所述常规制剂辅料包括填充剂,崩解剂,粘合剂,润滑剂或助流剂。4.根据权利要求3所述的醋酸乌利司他的固体制剂,其特征在于:所述用量关系如下:醋酸乌利司他的固体分散体4~21份,填充剂3~20份,崩解剂0~5份,粘合剂0~5份,润滑剂或助流剂0~3份;所述份数为重量份。5.根据权利要求3或4所述的醋酸乌利司他的固体制剂,其特征在于:所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉或预胶化淀粉中的任一种或两种以上的组合。6.根据权利要求3或4所述的醋酸乌利司他的固体制剂,其特征在于:所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的任一种或两种以上的组合。7.根据权利要求3或4所述的醋酸乌利司他的固体制剂,其特征在于:所述粘合剂选自羟丙甲纤维素或/和聚维酮。8.根据权利要求3或4所述的醋酸乌利司他的固体制剂,其特征在于:所述润滑剂或助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅或滑石粉等中的任一种或两种以上的组合。9.权利要求3~8中任一项所述的醋酸乌利司他的固体制剂的制备方法,其特征在于:取醋酸乌利司他的固体分散体,然后按照常规工艺将固体分散体与常规制剂辅料制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂,即得醋酸乌利司他的固体制剂。

说明书

技术领域

本发明涉及一种醋酸乌利司他的固体分散体固体制剂,以及其制备方法。

背景技术

太阳城集团醋酸乌利司他是一种选择性孕酮受体调节剂,为全球第一个批准用于120h内紧急避孕的药物,其在水中不溶,微溶于0.1mol/L的盐酸溶液,公开号为CN102245173A的中国专利申请公开了一种醋酸乌利司他片剂,只描述了该产品在0.1mol/L的盐酸溶液中的溶出,该处方在其它介质(水,pH4.5、6.8缓冲液)中的溶出极低,这显然降低了该产品的生物利用度,进而可能引起紧急避孕失败。基于现有技术中醋酸乌利司他产品在难溶介质中的溶出极低的现状,研发一种生物利用度高的、溶出高的醋酸乌利司他新制剂是亟须解决的问题。

发明内容

针对上述现有技术,本发明提供了一种醋酸乌利司他的固体分散体、固体制剂,其有着更佳的溶出度,能大幅提高醋酸乌利司他在难溶性介质中的溶出量,进而提高其生物利用度,从而保证药效。

太阳城集团本发明是通过以下技术方案实现的:

一种醋酸乌利司他的固体分散体,是由醋酸乌利司他和辅料制成的,其中,用量关系如下:醋酸乌利司他1份,辅料3~20份;所述辅料为可溶性辅料,可选自乳糖、甘露醇、山梨醇或聚维酮等中的任一种或两种以上的组合;所述份数为重量份。

太阳城集团所述醋酸乌利司他的固体分散体的制备方法为:取醋酸乌利司他与辅料,混合,采用研磨、球磨、喷雾干燥或溶剂挥发法等方式制备成固体分散体,即得。

一种醋酸乌利司他的固体制剂,是由上述醋酸乌利司他的固体分散体和常规制剂辅料制成的;所述常规制剂辅料包括填充剂(乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等),崩解剂(交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等),粘合剂(羟丙甲纤维素、聚维酮等),润滑剂或助流剂(硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉等)。

优选的,用量关系如下:醋酸乌利司他的固体分散体4~21份,填充剂3~20份,崩解剂0~5份,粘合剂0~5份,润滑剂或助流剂0~3份;所述份数为重量份。

所述醋酸乌利司他的固体制剂的制备方法为:取醋酸乌利司他的固体分散体,然后按照常规工艺将固体分散体与常规制剂辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等常规剂型,即得醋酸乌利司他的固体制剂。

本发明的醋酸乌利司他固体制剂,采用固体分散体技术,将醋酸乌利司他与可溶性辅料(乳糖、甘露醇、山梨醇等)通过一定的手段(研磨、球磨、喷雾干燥、溶剂挥发法等)制备成固体分散体,用此技术制备的产品,相比公开号为CN102245173A的中国专利申请公开的醋酸乌利司他片剂,有着更佳的溶出度,能大幅提高其在难溶性介质中的溶出量,进而提高其生物利用度,从而保证药效。

附图说明

图1:在0.1mol/L的盐酸溶液中的溶出比较示意图(实施例1、15、16)。

图2:在pH4.5缓冲液中的溶出比较示意图(实施例1、15、16)。

图3:在水中的溶出比较示意图(实施例1、15、16)。

图4:在pH6.8缓冲液中的溶出比较示意图(实施例1、15、16)。

图5:在0.1mol/L的盐酸溶液中的溶出比较示意图(实施例3、7、8、13、14)。

图6:在pH4.5缓冲液中的溶出比较示意图(实施例3、7、8、13、14)。

图7:在水中的溶出比较示意图(实施例3、7、8、13、14)。

图8:在pH6.8缓冲液中的溶出比较示意图(实施例3、7、8、13、14)。

图中,CN200980149309.4处方是指公开号为CN102245173A的中国专利申请公开的醋酸乌利司他片剂。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

太阳城集团实施例1制备醋酸乌利司他的固体制剂

太阳城集团制备方法为:取醋酸乌利司他30g,乳糖150g,在球磨机中球磨30min,得醋酸乌利司他固体分散体;取固体分散体180g,加入乳糖87g,聚维酮15g,加入适量纯化水制备成颗粒,烘干后加入交联聚维酮和硬脂酸镁,混匀压片,即得醋酸乌利司他片剂。

太阳城集团以下实施例为醋酸乌利司他的固体分散体制备

实施例2

原辅料名              用量(g)

醋酸乌利司他          30

乳糖                  90

太阳城集团制备方法为:取醋酸乌利司他和乳糖在球磨机中球磨45min,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例3

原辅料名              用量(g)

醋酸乌利司他          30

太阳城集团乳糖                  300

制备方法为:取醋酸乌利司他和乳糖在球磨机中球磨30min,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例4

原辅料名              用量(g)

醋酸乌利司他          30

太阳城集团乳糖                  600

太阳城集团制备方法为:取醋酸乌利司他和乳糖在球磨机中球磨20min,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例5

原辅料名              用量(g)

太阳城集团醋酸乌利司他          30

甘露醇                90

制备方法为:取醋酸乌利司他和甘露醇混匀后研磨120min,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例6

太阳城集团原辅料名              用量(g)

醋酸乌利司他          30

太阳城集团甘露醇                300

制备方法为:取醋酸乌利司他和甘露醇混匀后研磨90min,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例7

太阳城集团原辅料名              用量(g)

太阳城集团醋酸乌利司他          30

甘露醇                600

制备方法为:取醋酸乌利司他和甘露醇混匀后研磨60min,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例8

太阳城集团原辅料名              用量(g)

醋酸乌利司他          30

山梨醇                90

制备方法为:取醋酸乌利司他和山梨醇溶于乙醇中,喷雾干燥,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例9

太阳城集团原辅料名              用量(g)

醋酸乌利司他          30

山梨醇                300

制备方法为:取醋酸乌利司他和山梨醇溶于乙醇中,喷雾干燥,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例10

原辅料名              用量(g)

太阳城集团醋酸乌利司他          30

太阳城集团山梨醇                600

制备方法为:取醋酸乌利司他和山梨醇溶于乙醇中,喷雾干燥,即得醋酸乌利司他固体分散体。

固体分散体的制备并不局限于实施例中的辅料与方法,如醋酸乌利司他可以与乳糖通过研磨、喷雾干燥或溶剂挥发法制备成固体分散体,醋酸乌利司他可以与甘露醇通过球磨、喷雾干燥或溶剂挥发法制备成固体分散体,醋酸乌利司他可以与山梨醇通过球磨、研磨或溶剂挥发法制备成固体分散体。醋酸乌利司他可以与乳糖或甘露醇或山梨醇中的一种或多种按不同比例混匀后加工成固体分散体。

实施例11

制备方法为:取醋酸乌利司他与乳糖、甘露醇,球磨60min,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例12

太阳城集团制备方法为:取醋酸乌利司他与甘露醇、山梨醇,溶于80℃的75%热乙醇中,喷雾干燥,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例13

制备方法为:取醋酸乌利司他与乳糖、山梨醇,研磨60min,即得醋酸乌利司他固体分散体。

实施例14

原辅料名              用量(g)

太阳城集团醋酸乌利司他          30

太阳城集团聚维酮                200

太阳城集团制备方法为:取醋酸乌利司他和聚维酮,溶于乙醇中,采用溶剂挥发法除去溶剂,即得醋酸乌利司他固体分散体。

以下为使用醋酸乌利司他固体分散体制备固体制剂的实施例。

实施例15

制备方法为:取固体分散体与乳糖、聚维酮混合,制备成颗粒,烘干后加入交联聚维酮和硬脂酸镁,混匀压片,即得醋酸乌利司他片。

实施例16

制备方法为:取固体分散体与微晶纤维素,硬脂酸镁混匀,灌装于空心胶囊中,即得醋酸乌利司他胶囊。

实施例17

太阳城集团制备方法为:取固体分散体与甘露醇,阿斯巴甜混匀制粒,颗粒与硬脂酸镁混匀,灌封于PVC袋中,即得醋酸乌利司他颗粒剂。

太阳城集团实验:将上述实施例(仅选取部分代表性的实施例)制备得到的醋酸乌利司他的固体分散体、固体制剂,与公开号为CN102245173A的中国专利申请公开的醋酸乌利司他片剂作比较,比较在四种不同pH介质中的溶出,结果如图1~图8所示,由图可知,在低pH下两者的溶出基本一致,但在高pH下,本发明的采用固体分散体技术的产品具有更高的溶出度。

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