太阳城集团

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通过单次注射法抑制母马动情.pdf

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通过 注射 抑制 母马 动情
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摘要
申请专利号:

CN200780036303.7

申请日:

20070821

公开号:

CN101522025A

公开日:

20090902

当前法律状态:

有效性:

失效

法律详情:
IPC分类号: A01N43/00,A61K31/33 主分类号: A01N43/00,A61K31/33
申请人: 生物释放科技有限责任公司
发明人: P·J·伯恩斯
地址: 美国肯塔基
优先权: 11/507,772
专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 陈 昕
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法律状态
申请(专利)号:

CN200780036303.7

授权太阳城集团号:

法律状态太阳城集团日:

法律状态类型:

摘要

太阳城集团本发明一般涉及在养殖性或竞争性动物中抑制动情的方法,包括给该养殖性动物经胃肠外施用动情抑制量的17-α-烯丙基-17-β-羟基雌甾-4,9,11-三烯-3-酮。根据本发明的方法,可以在任意的各种太阳城集团包括30天或更长太阳城集团里抑制动情。此外,本发明的方法包括无限期地重复持续释放剂量。

权利要求书

1.一种在养殖性、竞争性或表演性哺乳动物中抑制动情的方法,其包括胃肠外施用单次的控释的有效量的合成孕酮17-α-烯丙基-17-β-羟基雌甾-4,9,11-三烯-3-酮的步骤。2.权利要求1的方法,其中该养殖性、竞争性或表演性哺乳动物是动情前或动情后的小雌马或母马。3.权利要求1的方法,其中该养殖性哺乳动物是动情的母马。4.权利要求1的方法,其中所述施用包括单次的持续释放的肌内注射,以提供约1-100mg/天的平均日剂量。5.权利要求1的方法,其中所述施用包括单次的持续释放的肌内注射,以提供约5-50mg/天的平均日剂量。6.权利要求1的方法,其中所述施用包括单次的持续释放的肌内注射,其中以约10-40天的太阳城集团间隔重复注射。7.权利要求1的方法,其中施用包括单次的持续释放的肌内注射,其中以约10-30天的太阳城集团间隔重复注射。8.权利要求7的方法,其中所述太阳城集团间隔是约30天。9.权利要求8的方法,其中该养殖性、竞争性或表演性哺乳动物是动情的母马。10.权利要求1的方法,其中所述施用重复至少一次。11.权利要求10的方法,其中在前次剂量的动情抑制期结束或接近结束时重复所述施用。12.权利要求1的方法,其中该哺乳动物选自马、猪、牛、狗、绵羊和山羊。13.权利要求1的方法,其中合成孕酮17-α-烯丙基-17-β-羟基雌甾-4,9,11-三烯-3-酮构成液体制剂的组分。14.权利要求1的方法,其中合成孕酮17-α-烯丙基-17-β-羟基雌甾-4,9,11-三烯-3-酮构成微粒制剂的组分。15.一种在母马中抑制动情的方法,包括胃肠外施用单次的控释液体制剂的步骤,所述制剂含有有效量的合成孕酮17-α-烯丙基-17-β-羟基雌甾-4,9,11-三烯-3-酮,能在约10-30天的太阳城集团里释放出约1-100mg/天的孕酮。16.权利要求15的方法,其中胃肠外施用为肌内注射。17.权利要求15的方法,其中能在约25-30天的太阳城集团里释放出约10-35mg/天的孕酮。18.权利要求15的方法,其中能在约10-15天的太阳城集团里释放出约10-30mg/天的孕酮。19.权利要求15的方法,其中在前次剂量的动情抑制期结束或接近结束时重复所述施用至少一次。

说明书



技术领域

太阳城集团[0001]本发明是兽医方法的一般领域。更具体地,本发明一般 涉及抑制动情的方法。

背景技术

[0002]孕酮类经常在比赛性、表演性和养殖性(传种)母马中 用于在一周到一个月或更长太阳城集团里抑制动情的表达。不幸的是,每 日治疗对于给母马施用烯丙孕素或孕酮来说是一种不切实际的方 法。特别地,每日施用对于动物主人来说不方便、耗时、昂贵,而 且动物也会应激。近来可生物降解的控释药物递送系统的发展为用 单次施用产品替代长期的每日治疗方案提供了可能。这种制剂减少 了劳力,降低了动物和生产者的相关操作应激,为兽医提供了在具 有各种管理系统的农场和展示性畜棚中维持有效的坚持服药率的重 要方法。

[0003]尽管烯丙孕素或孕酮都明确地表现出可以抑制母马的动 情和排卵,但是其他范围广泛的各种处方药合成孕酮包括醋酸甲羟 孕酮都没有显示出可以影响动情、排卵或妊娠保持。

[0004]因此,在本领域仍然有重大的缺憾。特别地,本领域缺 乏用单次的、持续释放注射抑制动情的方法、此外,本领域需要一 种在母马中抑制动情的方法,其实施只需要花费较少太阳城集团和/或金 钱。本发明满足了本领域的这种以及其他需要。

发明内容

太阳城集团[0005]本发明一般涉及在任意种类的动物包括马中抑制动情的 方法。在本发明范围内的方法包括施用单次剂量或在较宽的太阳城集团间 隔内施用有限剂量来有效地抑制动情的方法。在一些实施方案中, 本发明的方法用于的动物包括马、猪、狗、牛、绵羊和山羊。

[0006]本发明也涉及一种在养殖性、竞争性或表演性哺乳动物 中抑制动情的方法,包括经胃肠外施用单次的、控释的有效量的合 成孕酮17-α-烯丙基-17-β-羟基雌甾-4,9,11-三烯-3-酮。

附图说明

太阳城集团[0007]图1显示的是在第0,1,3,6和9天,每次治疗时的 平均注射部位得分。

具体实施方式

[0008]本发明一般涉及在任意种类的动物包括马中抑制动情的 方法。在本发明范围内的方法包括施用单次剂量或在较宽的太阳城集团间 隔内施用有限剂量来有效地抑制动情的方法。在一些实施方案中, 本发明的方法用于的动物包括马、猪、狗、牛、绵羊和山羊。

[0009]烯丙孕素也称作17-α-烯丙基-17-β-羟基雌甾 -4,9,11-三烯-3-酮,烯丙基群勃龙以及四烯雌酮(Regumate)。烯 丙孕素也被指定为CAS No.850-52-2。在本文中使用时,术语烯丙 孕素包括上述化合物及其任何适当的包括该化合物的制剂。烯丙孕 素可以以各种持续释放制剂施用,例如液体制剂、微粒制剂或其任 意组合。在本发明范围内的烯丙孕素的平均每日持续释放的剂量包 括1至100mg/天,5至50mg/天或者甚至10至40mg/天。在此,无 论是在说明书还是权利要求中,上述范围均可以组合。可以将剂型 配制成在任意的各种太阳城集团,包括1到30天,5到20天或者甚至10 到15天释放烯丙孕素。在一些实施方案中,持续释放可以持续超过 1个月。除了单次的持续释放剂型,本发明的方法也可以包括多次的 持续释放剂型。例如,有效抑制动情30天的制剂可以每30天施用。 此外,对于制剂可以施用的次数没有限制。

[0010]下面的实施例说明了本发明的效力。将从轻型母马中随 机选择的31只母马放养在天然牧场中,随意供给干草。通过卵泡超 声监测、强壮种马的挑逗以及血浆孕酮浓度的放射免疫测定来确定 正常的生殖周期。然后对血浆孕酮浓度水平在1ng/mL以下的显示 动情的母马(即,动情母马组)进行超声监测,直至确定卵泡为30mm 或更大。当卵泡达到30mm时,施用2mL的2000IU人绒毛膜促性 腺激素以诱导排卵。然后对动情组的母马进行超声监测,直至确认 排卵以及黄体形成。当确定排卵6天后,给予该组的母马2mL的地 诺前列素注射液,随机指定表1所示的治疗方案。

太阳城集团[0011]给予不显示动情的母马(即,非动情母马组)2mL地诺前 列素,所述母马的孕酮浓度在1ng/mL以上并且通过超声确认了黄 体的存在。当通过用种马挑逗检测到了动情,就如动情母马组所指 定的母马那样治疗这些母马。治疗日(d0)是与地诺前列素的最后、 动情间期中的注射(排卵后5或6天)同时的。然后将母马随机分为 如表1所示的5个治疗组中的一个。

表1.持续释放的孕酮治疗

 治疗组(在2mL地诺前列素后治疗) 总剂量(mg) 剂量/天 (mg/d)剂量体积 (mL)1)对照组(仅2cc地诺前列素)---------2)作为5mL溶液的醋酸甲羟孕酮 施用30天1000 33.3 5 3)作为1.5mL溶液的烯丙孕素LA150 施用10天。225 22.5 1.5 4)作为3mL溶液的烯丙孕素LA150 施用15天。450 30 3 3)作为7mL悬浮的丙交酯-乙交酯微粒 的烯丙孕素MP500 施用30天。500 16.6 7

太阳城集团[0012]然后,表1中的每组母马都在治疗后每隔一天超声,直 至检测到卵泡为25mm或更大。一旦卵泡超过了25mm,每日扫描该 母马,直至卵泡排卵或恢复到小于25mm。在每次超声检验前,经颈 静脉穿刺收集血样,以用于后续的激素化验。一旦母马恢复动情并 排卵,或排出较大的优势卵泡而不显示动情,则让其停药。

[0013]在治疗后第0,1,3,6和9天进行注射部位评估。基 于0-3的主观量表进行评分。0是指没有肿胀;1是指较小直径的肿 胀(即约12.5mm);2是指中等直径的肿胀(即约12.5-25mm);3 是指显著肿胀(即直径大于25mm)。用商业可用的试剂(Diagnostic Systems Laboratories,Webster,TX)测定孕酮的血浆浓度。批内 和批间CV以及分析灵敏度分别是5%、8%和0.1ng/mL。通过SAS的 Proc Mixed程序(SAS Institute Inc.,Cary,NC)来分析数据。经 单因素方差分析(one-way ANOVA)分析单点(因)变量。分析注射 部位评分的数据,以评价治疗效果、太阳城集团和随太阳城集团的治疗与重复测 定之间的相互作用。当检测到显著的F时(P<0.05),用最小显著 差数(LSD)检验来确定各太阳城集团内各组的差异。

太阳城集团[0014]如表2所示,与对照组相比,各单次注射的烯丙孕素制 剂对于延长(P<0.05)母马的动情恢复和排卵间隔均是有效的。烯丙 孕素MP 500制剂抑制动情和抑制排卵的太阳城集团最长(P<0.05)。与对照 组母马的3.9±0.5天相比,恢复动情的平均天数是32.8±4.8天。 与对照组母马的8.3±1.2天相比,相对于施用地诺前列素,施用烯 丙孕素MP 500制剂的排卵天数是34.7±3.7天。两种剂量的液体烯 丙孕素LA 150制剂有效地延长治疗后动情的恢复(分别为12.7±0.4 天和15.8±1.5天),导致相对于治疗的1.5mL和3mL剂量的平均 排卵天数分别是17.2±0.75天和21.8±0.54天。醋酸甲羟孕酮治 疗对于延迟动情或排卵没有效果。

表2 治疗后动情和排卵的天数

 制剂N动情的天数排卵的天数LA 150 1.5cc612.7±0.42b17.2±0.75bLA 150 3cc615.8±1.51b21.8±0.54bMP 500632.8±4.80c34.7±3.72c甲羟孕酮66.2±1.38a11.3±2.14a对照73.9±0.51a8.3±1.17a

太阳城集团c平均值±SE;具有不同上标差异的平均值(P<0.05)

太阳城集团[0015]当与对照组相比时,观察到所有5种剂型的注射部位肿 胀(附图1),但根据母马和制剂的不同而不同。烯丙孕素MP500和烯 丙孕素LA150/1.5mL制剂具有类似的注射部位肿胀评分,即仅有轻 微的肿胀(即分数为1)。甲羟孕酮是对母马最不生物相容的制剂。

太阳城集团[0016]本文所述的每个实施方案都有效地不同程度地延长了排 卵间隔并延迟了动情。烯丙孕素MP500制剂具有最大的抑制效果, 同时仅有轻微的肿胀。这种制剂对于劳动(表演)型的马是有益的, 它抑制动情长达30天,如果需要可以重复施用以维持生殖停止或不 动情。烯丙孕素LA150/1.5mL的实施方案也是非常有效的,当需要 的动情抑制的太阳城集团较短(12到14天)时是有价值的。例如,该实施方 案在过渡期(transitional)母马中对于确立正常的周期或者对于 动情和排卵同期化进程是有价值的。在一些情况中,当动情和排卵 的程度与烯丙孕素每日治疗或孕酮加雌二醇治疗相当或更有利时, 该实施方案是特别有价值的。

[0017]本文所述的实施方案是具有与权利要求所述的本发明的 要素相对应的要素的组合物、结构、系统和方法的例子。这样写成 的说明使得本领域普通技术人员能够实施和使用具有替代要素的实 施方案,所述替代要素同样也与权利要求所述的本发明的要素相对 应。因此,本发明范围包括与权利要求的文字语言相同的组合物、 结构、系统和方法,还包括与权利要求的文字语言没有实质性差异 的其他组合物、结构、系统和方法。尽管本文仅解释和描述了某些 特征和实施方案,但是对于相关领域的普通技术人员来说,可以做 出很多的变更和改变。所附的权利要求意欲包括所有这些变更和改 变。

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