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一种丙叉克林霉素的合成方法.pdf

摘要
申请专利号:

CN201210171806.8

申请日:

2012.05.25

公开号:

太阳城集团CN102702278B

公开日:

2015.01.28

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07H 15/16申请日:20120525|||公开
IPC分类号: C07H15/16; C07H1/00 主分类号: C07H15/16
申请人: 浙江工业大学
发明人: 李坚军; 苏为科; 许磊
地址: 310014 浙江省杭州市下城区朝晖六区潮王路18号
优先权:
专利代理机构: 杭州天正专利事务所有限公司 33201 代理人: 黄美娟;王兵
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201210171806.8

授权太阳城集团号:

102702278B||||||

法律状态太阳城集团日:

太阳城集团2015.01.28|||2012.11.28|||2012.10.03

法律状态类型:

授权|||实质审查的生效|||公开

摘要

太阳城集团本发明公开了一种丙叉克林霉素的合成方法,采用盐酸克林霉素醇化物为起始反应原料,以三氟甲磺酸盐类为催化剂,丙酮为溶剂,进行羟基保护反应得到丙叉克林霉素。相对于原工艺,本发明催化剂用量少,反应收率高,达到93%以上,产品纯度达到99%以上,生产成本低,工艺路线先进,反应条件温和,操作简单安全,三废少,具有较大的实施价值和社会经济效益。

权利要求书

权利要求书
1.  一种式(Ⅰ)所示的丙叉克林霉素的合成方法,其特征在于所述方法为:式(Ⅱ)所示
的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂在有机溶剂中,以三氟甲磺酸盐类为催化剂,进行羟基保护反应,制得(Ⅰ)所示的3,4-氧代-异亚丙基克林霉素(丙叉克林霉素);所述的盐酸克林霉素醇化物与羟基保护试剂的物质的量之比为1∶1~6;

所述的羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷或原甲酸三乙酯;所述的催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、三氟甲磺酸苯胺盐
或三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐。

2.  根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述的盐酸克林霉素醇化物与催化剂的物质的量之比为1∶0.03~0.5。

3.  根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述的羟基保护反应的反应温度为
0~80℃。

4.  根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述的有机溶剂为丙酮。

5.  根据权利要求1-4之一所述的合成方法,其特征在于所述的方法按照以下步骤进行:将催化剂溶于丙酮中,再加入式(Ⅱ)所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂,在
0~80℃温度下搅拌反应至薄层色谱检测原料点消失,反应液后处理制得式(Ⅰ)所示的丙叉克林霉素;所述盐酸克林霉素醇化物、羟基保护试剂、催化剂的物质的量之比为1∶1~
6∶0.03~0.5。

6.  根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于所述反应液后处理方法为:反应液减压抽滤除去溶剂,所得固体加入二氯甲烷,搅拌后加入碱液,调pH值9~10,反应液变无色澄清,搅拌、静置、分层、取水层用二氯甲烷萃取、取有机层用干燥剂干燥,减压蒸馏除去溶剂,得粘稠物,用重结晶溶剂重结晶,制得(Ⅰ)所示的丙叉克林霉素。

7.  根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于所述的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。

8.  根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于所述的重结晶溶剂为无水乙醇、乙醇与水的混合溶剂、乙酸乙酯、丙酮或甲苯。

9.  根据权利要求8所述的合成方法,其特征在于所述的重结晶溶剂为质量分数为40%
的乙醇水溶液。

说明书

说明书一种丙叉克林霉素的合成方法
(一)技术领域
[0001]本发明涉及一种合成丙叉克林霉素的新路线,属于药物合成领域。
(二)背景技术
[0002]克林霉素磷酸酯(Clindamycinphosphate)作为克林霉素的酯化物,具有良好的脂溶性和渗透性,水解为克林霉素后大部分被吸收,几乎很少从尿中排出,比盐酸克林霉素的生物利用度高,适用于敏感细菌所致的各种感染,尤其对骨髓炎和各种厌氧菌引起的感染效果明显。克林霉素磷酸酯肌注无痛感,深受患者青睐,近年来引起市场热销。传统的克林霉素磷酸酯合成由克林霉素经过羟基保护-磷酸酯化-水解脱保护等工艺组成,克林霉素经过羟基保护后的产品即是丙叉克林霉素。因此,丙叉克林霉素是合成克林霉素磷酸酯的关键中间体。
[0003]丙叉克林霉素,分子式:C21H37ClN2O5S,分子量:464.5,结构式为:
[0004]

[0005]在1993年美国专利US5182374中报道了以克林霉素游离碱为原料,2,2-二甲氧基丙烷为羟基保护试剂,对甲苯磺酸为催化剂合成丙叉克林霉素的工艺。其摩尔配比克林霉素游离碱/2,2-二甲氧基丙烷/对甲苯磺酸为1∶82∶1.5,摩尔收率80.6%,这条路线的缺点是原料及催化剂用量大,收率低,生产成本高。
[0006] 在2010年中国专利CN101891779A中报道了以盐酸克林霉素醇化物为原料,丙酮为羟基保护试剂和溶剂,三氯氧磷为催化剂和脱水剂合成丙叉克林霉素的工艺。其摩尔配比盐酸克林霉素醇化物/丙酮/三氯氧磷为1∶23.5~32.0∶1.8~2.4,摩尔收率95%。这条反应路线收率高,原料成本低,它的缺点是使用大量的三氯氧磷,三氯氧磷毒性大,污染严重,环保压力大。随着原料药市场竞争的加剧和质量标准的提高,开展丙叉克林霉素合成新工艺的研究,对提高产品质量,保证用药安全、降低生产成本,参与国际市场竞争具有重要的实际意义。
(三)发明内容
[0007]本发明的目的是提供一种生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少的丙叉克林霉素的合成新方法。
[0008] 本发明采用的技术方案如下:
[0009]一种式(Ⅰ)所示的丙叉克林霉素的合成方法,所述方法为:式(Ⅱ)所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂在有机溶剂中,以三氟甲磺酸盐类为催化剂,进行羟基保护反应,制得(Ⅰ)所示的3,4-氧代-异亚丙基克林霉素(丙叉克林霉素);所述的盐酸克林霉素醇化物与羟基保护试剂的物质的量之比为1∶1~6;
[0010] 所述的羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷或原甲酸三乙酯;
[0011] 所述的催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐、三氟甲磺酸二苯胺盐、三氟甲磺酸苯胺盐或三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐。
[0012] 本发明所述三氟甲磺酸盐类催化剂可按以下方法制得:在甲苯溶剂中,苯胺类化合物与三氟甲磺酸以物质的量比为1∶1混合,冰浴下搅拌反应0.5~1h,析出固体,抽滤,滤饼干燥得三氟甲磺酸盐类催化剂,所述苯胺类化合物为N-甲基苯胺、二苯胺、苯胺或
3,5-二氟苯胺。这是本领域技术人员公知的制备方法。
[0013] 所述反应方程式如下所示:
[0014]

[0015] 所述的盐酸克林霉素醇化物与羟基保护试剂的物质的量之比优选为1∶2~5。
[0016] 所述的盐酸克林霉素醇化物与催化剂的物质的量之比为1∶0.03~0.5,优选为
1∶0.05~0.3。
[0017] 所述的羟基保护反应的反应温度为0~80℃,优选10~60℃,最优选10~50℃。
[0018] 所述的有机溶剂优选为丙酮。
[0019] 所述有机溶剂的用量通常以盐酸克林霉素醇化物的质量计为5~20mL/g。
[0020]具体的,优选所述的方法按照以下步骤进行:催化剂溶于丙酮中,再加入式(Ⅱ)所示的盐酸克林霉素醇化物和羟基保护试剂,在0~80℃温度下搅拌反应至薄层色谱检测原料点消失,反应液后处理制得式(Ⅰ)所示的丙叉克林霉素;所述盐酸克林霉素醇化物、羟基保护试剂、催化剂的物质的量之比为1∶1~6∶0.03~0.5。
[0021] 所述反应液后处理方法为:反应液减压抽滤除去溶剂,所得固体加入二氯甲烷,搅拌后加入碱液,调pH值9~10,反应液变无色澄清,搅拌、静置、分层、取水层用二氯甲烷萃取、取有机层用干燥剂干燥,减压蒸馏除去溶剂,得粘稠物,用重结晶溶剂重结晶,制得(Ⅰ)所示的丙叉克林霉素,即3,4-氧代-异亚丙基克林霉素。
[0022] 所述的碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液,优选碳酸钠水溶液。
[0023] 所述的重结晶溶剂为无水乙醇、乙醇与水的混合溶剂、乙酸乙酯、丙酮或甲苯,优
选质量分数为40%的乙醇水溶液。
[0024]本发明与现有技术相比,其效果体现在:
[0025]本发明采用三氟甲磺酸盐作为催化剂,质量分数为40%的乙醇-水混合溶剂作为重结晶溶剂。催化剂使用量少,反应收率高,达到93%以上,产品纯度达到99%以上。生产成本低,反应条件温和,操作简单安全,三废少,具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式:
[0026]以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
[0027]催化剂三氟甲磺酸盐的制备。
[0028] 三氟甲磺酸二苯胺盐:在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内,加入二苯胺3.38g(20mmol),用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g(20mmol),滴加完毕后,在冰浴下搅拌反应0.5h,析出淡蓝色固体。抽滤,得淡蓝色固体,60℃真空干燥得粉末状淡蓝色固体三氟甲磺酸二苯胺盐(DPAT)5.18g,收率81.2%。
[0029] 三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐:在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内,加入N-甲基苯胺2.14g(20mmol),用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g
(20mmol),滴加完毕后,在冰浴下搅拌反应0.5h,析出固体。抽滤,滤饼60℃真空干燥得三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐4.12g,收率80.2%。
[0030]三氟甲磺酸苯胺盐:在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内,加入苯胺1.86g(20mmol),用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g(20mmol),滴加完毕后,在冰浴下搅拌反应0.5h,析出固体。抽滤,滤饼60℃真空干燥得三氟甲磺酸苯胺盐
4.0g,收率82.3%。
[0031] 三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐:在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内,加入3,5-二氟苯胺2.58g(20mmol),用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸
3.0g(20mmol),滴加完毕后,在冰浴下搅拌反应0.5h,析出固体。抽滤,滤饼60℃真空干燥得三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐4.38g,收率78.5%。
[0032]实施例1
[0033]在装有温度计、回流冷凝管和磁力搅拌的250mL三口瓶内,加入三氟甲磺酸苯胺
盐0.15(g
0.6mmol),用丙酮100mL溶解,10℃下加入盐酸克林霉素醇化物10.0(g
19.7mmol)
和2,2-二甲氧基丙烷2.0g(19.7mmol),在10℃反应至薄层色谱检测原料点消失。抽滤得白色固体,投入到250mL单口瓶中,加入100mL工业级二氯甲烷,25℃下磁力搅拌,反应液白色粘稠。用5wt%的碳酸钠溶液调pH值9左右,反应液变无色澄清,在25℃下搅拌反应1h。分液,水层用3×20mL工业二氯甲烷萃取。合并有机层,用5g无水硫酸钠干燥4h以上。抽滤,得无色澄清液,减压蒸去溶剂,得白色泡沫状粘稠固体。用质量分数为40%的乙醇-水混合溶剂重结晶,烘干得白色粉末状固体丙叉克林霉素6.99g,收率76.4%,HPLC含量98.6%。[0034] 1HNMR(CDCl,400MHz):δ=7.67(d,J=10.0Hz,1H),5.24(d,J=4.4Hz,1H),4.53-4.
61(m,2H),4.44(d,J=9.6,Hz,1H),3.98-4.08(m,3H),3.16(s,1H),2.98-3.02(m,1H),2.39(
s,3H),2.18(s,3H),2.04-2.08(m,2H),1.83-1.88(m,2H),1.50(s,3H),1.47(d,J=6.8Hz,3H
),1.23-1.31(m,7H),0.87(m,3H).
[0035] 13CNMR(CDCl,400MHz):173.4,109.3,86.3,76.8,72.9,70.3,68.7,67.6,63.0,5
9.5,52.5,42.2,38.7,38.2,36.2,28.6,26.5,23.0,22.3,15.0,14.0.
[0036] 实施例2
[0037] 按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶3∶0.2投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0(g
19.7mmol),羟基保护试剂为2,2-二甲氧
基丙烷6.1g,催化剂为三氟甲磺酸苯胺盐1g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为30℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素8.52g,收率93.1%,HPLC检测含量99.2%。
[0038] 实施例3
[0039] 按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶6∶0.5投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0g(19.7mmol),羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷12.2g,催化剂为三氟甲磺酸苯胺盐2.5g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为
50℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素8.31g,收率90.8%,HPLC检测含量98.5%。
[0040] 实施例4
[0041] 按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶1∶0.03投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0g(19.7mmol),羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷2g,催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐0.15g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为10℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素6.78g,收率74.0%,HPLC检测含量98.5%。[0042] 实施例5
[0043] 按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶3∶0.2投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0g(19.7mmol),羟基保护试剂为2,2-二甲氧基丙烷6.1g,催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐1g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为30℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素8.20g,收率89.6%,HPLC检测含量99.3%。[0044] 实施例6
[0045] 按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶6∶0.5投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0(g
19.7mmol),羟基保护试剂为2,2-二甲氧
基丙烷12.2g,催化剂为三氟甲磺酸N-甲基苯胺盐2.5g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为50℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素7.70g,收率84.0%,HPLC检测含量99.1%。[0046] 实施例7
[0047] 按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶1∶0.03投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0(g
19.7mmol),羟基保护试剂为原甲酸三乙
酯2.9g,催化剂为三氟甲磺酸二苯胺盐1.9g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为10℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素7.02g,收率76.6%,HPLC检测含量98.9%。
[0048] 实施例8
[0049] 按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶3∶10.2投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0(g
19.7mmol),羟基保护试剂为原甲酸三乙
酯8.7g,催化剂为三氟甲磺酸二苯胺盐1.3g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为30℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素8.01g,收率87.4%,HPLC检测含量98.5%。
[0050] 实施例9
[0051] 按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶6∶0.5投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0g(19.7mmol),羟基保护试剂为原甲酸三乙
酯17.4g,催化剂为三氟甲磺酸二苯胺盐3.3g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为50℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素7.96g,收率86.9%,HPLC检测含量98.7%。
[0052]实施例10
[0053]按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶1∶0.03投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0g(19.7mmol),羟基保护试剂为原甲酸三乙酯2.9g,催化剂为三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐0.16g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为10℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素7.71g,收率84.3%,HPLC检测含量99.3%。[0054] 实施例11
[0055]按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶3∶0.2投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0g(19.7mmol),羟基保护试剂为原甲酸三乙酯8.7g,催化剂为三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐1.1g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为30℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素8.31g,收率90.9%,HPLC检测含量99.4%。[0056]实施例12
[0057]按摩尔投料比盐酸克林霉素醇化物/羟基保护试剂/三氟甲磺酸盐催化剂为
1∶6∶0.5投料,盐酸克林霉素醇化物为10.0g(19.7mmol),羟基保护试剂为原甲酸三乙酯17.4g,催化剂为三氟甲磺酸3,5-二氟苯胺盐2.7g。反应溶剂为100mL丙酮。反应温度为50℃,其他操作同实施例1,得丙叉克林霉素8.23g,收率90.0%,HPLC检测含量99。2%。

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