太阳城集团

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制备整合酶抑制剂的方法和中间体.pdf

摘要
申请专利号:

CN201510922236.5

申请日:

2007.09.11

公开号:

太阳城集团CN105315154A

公开日:

2016.02.10

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07C 65/21申请公布日:20160210|||著录事项变更IPC(主分类):C07C 65/21变更事项:申请人变更前:吉里德科学公司变更后:吉利德科学公司变更事项:地址变更前:美国加利福尼亚变更后:美国加利福尼亚|||实质审查的生效IPC(主分类):C07C 65/21申请日:20070911|||公开
IPC分类号: C07C65/21; C07F1/02 主分类号: C07C65/21
申请人: 吉里德科学公司
发明人: E·道蒂; X·陈; S·费弗
地址: 美国加利福尼亚
优先权: 60/844,020 2006.09.12 US; 60/905,365 2007.03.07 US
专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038 代理人: 王贵杰
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法律状态
申请(专利)号:

太阳城集团CN201510922236.5

授权太阳城集团号:

|||||||||

法律状态太阳城集团日:

2017.12.05|||2016.06.22|||2016.03.09|||2016.02.10

法律状态类型:

发明专利申请公布后的视为撤回|||著录事项变更|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明提供能够用于制备4-氧代喹诺酮化合物的合成方法和合成中间体,其中所述化合物具有有用的整合酶抑制性质。

权利要求书

1.通过用有机金属试剂处理式2化合物而制备的盐:

2.权利要求1的盐,其中所述有机金属试剂为二烷基镁、二烷基
锌、烷基卤化镁、三烷基铝或金属氢化物试剂。
3.权利要求2的盐,其中所述有机金属试剂为二丁基镁或丁基乙
基镁。
4.权利要求1的盐,其中所述有机金属试剂为丁基乙基镁-丁醇
加合物。
5.用烷基锂试剂处理权利要求1-4中任一项所述的盐而制得的有
机锂化合物。

说明书

制备整合酶抑制剂的方法和中间体

本申请是申请日为2007年09月11日、申请号为201210224990.8、
发明名称为“制备整合酶抑制剂的方法和中间体”的中国专利申请的分
案申请。

发明的优先权

本申请根据35U.S.C.119(e)要求申请日为2006年9月12日的美
国临时专利申请No.60/844,020和申请日为2007年3月7的美国临时
专利申请No.60/905,365的优先权。

发明背景

公开号为WO2004/046115的国际专利申请提供了某些能够用作
HIV整合酶抑制剂的4-氧代喹诺酮化合物。据报道所述化合物可用作
抗-HIV试剂。

公开号为WO2005/113508的国际专利申请提供了这些4-氧代喹
诺酮化合物中的一个化合物,6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-
甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹诺酮-3-羧酸的某些特定的晶体
形式。据报道与所述化合物的其它物理形式相比,特定的晶体形式具
有优异的物理和化学稳定性。

对于公开号为WO2004/046115的国际专利申请和公开号为WO
2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物而言,目
前仍需要改善的制备方法。尤其需要操作更简单或更廉价、提供提高
的产率或者无需使用有毒或成本高的试剂的新的合成方法。

发明概述

本发明提供可用于制备公开号为WO2004/046115的国际专利申
请和公开号为WO2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺
酮化合物的新的合成方法和合成中间体。

因此,在一个实施方案中本发明提供式3的化合物或其盐:


在另一个实施方案中,本发明提供式5a的化合物或其盐:


在另一个实施方案中,本发明提供一种制备式3化合物或其盐的
方法:


所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其
盐:


在另一个实施方案中,本发明提供一种制备式9化合物的方法:


其中R为C1-C6烷基,所述方法包括使相应的式8化合物发生环
化:


在另一个实施方案中,本发明提供式15的化合物或其盐:


在另一个实施方案中,本发明提供式15a的化合物:


在另一个实施方案中,本发明提供式16的化合物:


在另一个实施方案中,本发明提供一种制备式15的化合物或其盐
的方法:


所述方法包括将相应的式14的化合物转化为式15的化合物或其
盐:


本发明还提供本文中公开的可用于制备4-氧代醌(4-oxoquinone)
化合物的其它合成方法和合成中间体。

详述

除非另外描述,否则使用下列定义:卤代基为氟代基、溴代基或
碘代基。烷基意指直链和支链基团,但是提及单个的基团,例如丙基
仅包括直链基团,支链异构体,例如异丙基要特别指出。

所属领域熟练技术人员应该理解,具有手性中心的化合物可以以
光学活性形式和外消旋形式存在或者被分离。一些化合物可以显示出
多晶型。应该理解,本发明包括制备本文中所述化合物的任何外消旋、
光学活性、多晶型、互变异构或立体异构形式,或其混合物的方法,
所属领域公知如何制备光学活性形式的化合物(例如,借助重结晶技术
进行外消旋形式的拆分、由光学活性原料来合成、手性合成,或者使
用手性固定相进行色谱分离)。

下面针对基团、取代基和范围所列的特定的和优选的值仅仅是为
了说明;其并不排斥基团和取代基的其它定义值或在所定义的范围之
内的其它值。

具体地说,C1-C6烷基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基。

Ra的一个特定值为甲基。

Rb的一个特定值为甲基。

Rc的一个特定值为1-咪唑基。

R的一个特定值为乙基。

在一个实施方案中,本发明提供一种制备式3化合物或其盐的方
法:


所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其盐:


如下所示,使化合物2与极性非质子溶剂(例如,四氢呋喃)合并并将
所述混合物冷却至低于室温(例如,至约-20℃)则可以方便地进行反应。


可以用第一有机金属试剂(例如,二烷基镁、二烷基锌、烷基卤化
镁、三烷基铝或金属氢化物试剂)处理该混合物以形成羧酸盐。例如,
可以用约0.5当量的二丁基镁或丁基乙基镁,或约1当量的丁基乙基
镁-丁醇加合物处理所述混合物,以提供化合物A。可以将所得的混合
物与第二有机金属试剂(例如,烷基锂或烷基卤化镁)合并以形成有机
金属化合物(化合物B1或B2)。通常,在降低的温度下进行该处理以
实现金属/卤素的交换。例如,可以在约-50±50℃的温度下将所得混合
物与约1.2-2.2当量的烷基锂(例如,约1.8当量的正丁基锂或叔丁基锂)
合并,以提供有机-锂化合物(化合物B1)。在本发明的一个实施方案中,
可以在约-20±20℃的温度下进行金属/卤素交换反应。可以用任何适当
的技术(例如,HPLC)监测金属/卤素交换反应的进展。反应结束时,
可以加入3-氯-2-氟苯甲醛(约1.3当量)。可以用任何适当的技术(例如,
HPLC)监测加成反应的进展。可以用任何适当的技术(例如,色谱法或
结晶法)分离化合物3。该方法避免了任何污染问题以及与使用其它试
剂(例如,过渡金属如钯试剂)有关的成本问题。

在本发明的一个实施方案中,通过溴化2,4-二甲氧基苯甲酸制备
式2化合物或其盐。可以使用标准溴化条件进行反应。

在本发明的一个实施方案中,将式3化合物或其盐转化为式4化
合物或其盐:


将约1-5氢化物当量的硅烷还原剂(例如,苯基二甲基硅烷、聚甲基氢
化硅氧烷,或氯二甲基硅烷,或三烷基硅烷,例如三乙基硅烷)与适当
的酸(例如,三氟乙酸、三氟甲磺酸或乙酸)合并。可以使用约1.2-2.0
氢化物当量的三乙基硅烷和约5-10当量的三氟乙酸方便地进行所述
反应。向该混合物中加入化合物3或其盐。可以在降低的温度,例如
约0±10℃的温度下将化合物3或其盐方便地加入到所述混合物中。可
以用任何适当的技术(例如,HPLC)监测反应的进展。反应结束时,可
以使用任何适当的技术(例如,色谱法或结晶法)分离化合物4或其盐。
还可以在适当的溶剂中将三氟乙酸加入到化合物3中,之后加入硅烷
还原剂来提供化合物4,从而制得化合物4或其盐。

可选地,从化合物2形成相应的有机金属化合物并使所述有机金
属化合物与化合物11反应也可以制备化合物4或其盐:


其中Ry为适当的离去基团(例如,三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲
苯磺酸酯基或对溴苯磺酸酯基等)。

在本发明的另一个实施方案中,将式4化合物或其盐转化为式5’
化合物或其盐:


其中Rc为离去基团。在适当的溶剂(例如,甲苯或四氢呋喃)中用适当
的试剂,例如亚硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯或1,1’-羰基二咪唑进行处
理则可以将化合物4的羧酸官能团转化为活化的物质,例如酰氯或酰
基咪唑(imidazolide)(化合物5’)。可以将任何适当的离去基团Rc结合
至分子中,条件是随后可以将式5’化合物转化为式6化合物。在四氢
呋喃中,使用约1当量的1,1’-羰基二咪唑就可以方便地进行所述反应。

在本发明的另一个实施方案中,可以将式5’化合物或其盐转化为
式6化合物或其盐:


其中R为C1-C6烷基。例如,可以在适当的溶剂中将式5’化合物与约
1-5当量的丙二酸单烷酯盐和约1-5当量的镁盐合并。方便地,可以将
式5’化合物与约1.7当量的丙二酸单乙酯钾和约1.5当量的氯化镁合
并。可以将适当的碱,例如三乙胺或咪唑加入到反应中。可以方便地
在升高的温度(例如,约100±50℃)下进行反应,并且可以用任何适当
的技术(例如,HPLC)监测反应的结束。一旦反应结束,则使用任何适
当的技术(例如,色谱法或结晶法)分离化合物6。

在本发明的另一个实施方案中,可以将式6化合物或其盐转化为
相应的式7化合物:


其中Ra和Rb各自独立地为C1-C6烷基;且R为C1-C6烷基。用甲酸
酯基团供体,例如二甲基甲酰胺二烷基缩醛(例如,二甲基甲酰胺二甲
基缩醛)或三烷基原甲酸酯进行处理可以将化合物6转化为活化的次
烷基类似物,例如化合物7。反应可以在升高的温度(例如,约100±50℃)
下进行。可以通过加入酸催化剂,例如链烷酸、苯甲酸、磺酸或无机
酸来加速该反应。可以方便地使用约500ppm-1%的醋酸。可以采用任
何适当技术(例如,HPLC)监测反应的进展。化合物7可以被分离或者
可以按照下面的描述直接用于制备式8化合物。

在本发明的另一个实施方案中,可以将式7化合物转化为相应的
式8化合物:


其中R为C1-C6烷基。可以将化合物7与(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(S-
缬氨醇,约1.1当量)合并,以提供化合物8。可以采用任何适当技术(例
如,HPLC)监测反应的进展。式8化合物可以被分离或者可以按照下
面的描述直接用于制备式9化合物。

在另一个实施方案中,本发明提供一种制备式9化合物的方法:


其中R为C1-C6烷基,所述方法包括使相应的式8化合物环化:


用甲硅烷基化试剂(例如,N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N,O-双(三
甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺或六次甲基二硅氮烷)进行处理则可以使化
合物8环化而提供化合物9。反应可以在极性非质子溶剂(例如,二甲
基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中进行。可以加入
盐(例如,氯化钾、氯化锂、氯化钠或氯化镁)来加速反应。通常加入
约0.5当量的盐,例如氯化钾。如果需要,则反应可以在升高的温度(例
如,约100±20℃)下进行,用以获得适宜的反应太阳城集团。可以采用任何
适当的技术(例如,HPLC)监测反应进展。在后处理过程中,酸可以用
来水解因甲硅烷基化试剂与化合物8的醇部分反应而形成的任何甲硅
烷基醚。常用的酸包括无机酸、磺酸或链烷酸。可用的一种特定酸是
含水盐酸。水解结束时,可以采用任何适当的方法(例如,色谱法或结
晶法)分离化合物9。在上述转化中,硅基化(silating)试剂暂时性地保
护醇,其随后被除去。这样就消除了对单独的保护和脱保护步骤的需
要,从而提高了转化效率。

在本发明的另一个实施方案中,将式9化合物转化为式10化合物:


用适当的碱(例如,氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)进行处理可以将
化合物9转化为化合物10。例如,可以方便地使用约1.3当量的氢氧
化钾。该反应可以在任何适当的溶剂,例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或
异丙醇,或其混合物中进行。所述溶剂还可以包括水。可以方便地使
用异丙醇和水的混合物。可以使用任何适当的技术(例如,HPLC)监测
反应的进展。通过酸(例如,盐酸或乙酸)进行处理可以中和最初形成
的羧酸盐。例如,可以方便地使用约1.5当量的乙酸。在中和之后,
可以使用任何适当的技术(例如,色谱法或结晶法)分离化合物10。

在本发明的另一个实施方案中,可以通过向包含式10化合物的溶
液中加入晶种来使式10化合物结晶。公开号为WO2005/113508的国
际专利申请中提供了6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙
基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹诺酮-3-羧酸的某些特定晶体形式。将
公开号为WO2005/113508的国际专利申请的全部内容结合入本文作
为参考(尤其参见其中的12-62页)。其中的特定晶体形式被鉴定为晶体
形式II和晶体形式III。经X-射线粉末衍射仪测量,晶体形式II的
X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2θ(°)处具有特征衍射峰:6.56、
13.20、19.86、20.84、21.22和25.22。经X-射线粉末衍射仪测量,晶
体形式III的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2θ(°)处具有特征衍射
峰:8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16和25.74。公开号为WO
2005/113508的国际专利申请中还描述了如何制备晶体形式的6-(3-氯
-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢
喹诺酮-3-羧酸,其外推起始温度为约162.1℃,以及如何制备晶体纯
度不小于约70%的晶种。因此,6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-
甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹诺酮-3-羧酸的晶种可以任选地
按照公开号为WO2005/113508的国际专利申请中的描述来制备。有
利地,下列方案I中示出的方法提供化合物10的粗混合物,其可以直
接结晶而提供晶体形式III而无需额外的纯化(例如,无需预先形成另
一种多晶型物,例如晶体形式II,或者无需一些其它形式的预先纯化),
参见下面实施例6。

当本文中鉴定出的化合物的碱性或酸性足以形成稳定的酸或碱盐
时,本发明还提供这种化合物的盐。这种盐可以用作中间体,例如用
以纯化这种化合物。可用的盐例如包括与酸形成的有机酸加成盐,例
如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、
琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。
还可以形成适当的无机酸盐,包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢
盐和碳酸盐。

使用所属领域公知的标准步骤,例如使碱性足够的化合物,例如
胺与适当的提供阴离子的酸反应,则可以获得盐。还可以例如制得碱
金属(例如,钠、钾或锂),或碱土金属(例如,钙或镁)的羧酸盐。

现在通过下列非限制性实施例说明本发明。式10的整合酶抑制剂
可以按照下列方案1所示来制备。

方案1


实施例1:化合物3的制备

使化合物2(10g)与192mLTHF合并并冷却至-20℃。用21mL溶
于庚烷中的1M二丁基镁溶液和19.2mL溶于己烷中的2.5M正丁基锂
溶液连续处理所述混合物,同时将温度维持在-20℃的温度。加入3-
氯-2-氟苯甲醛(7.3g)并使混合物保温至0℃。在该温度下经过2小时之
后,加入55mL2M的盐酸淬灭反应。分离各相,有机相用92mL乙
酸乙酯萃取。用92mL饱和含水氯化钠洗涤合并的有机层。浓缩有机
相,加入200mL庚烷来沉淀产物。过滤浆液并空气干燥产物,得到化
合物3:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.15(brs,1H),7.81(s,1H),
7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.26(t,J=6.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),
6.77(s,1H),6.09(d,J=4.7Hz,1H),5.90(d,J=4.9Hz,1H),3.84(s,
3H),3.80(s,3H)。

可选地,化合物3还可以按照下述方式制备。

使化合物2(20g)与300mLTHF合并并冷却至-20℃。用75.93gmL
溶于庚烷中的丁基乙基镁-丁醇加合物(BEM-B)和溶于庚烷中的
35.08g28wt%的叔丁基锂溶液连续处理所述混合物,同时将温度维持
在-20℃的温度下。加入3-氯-2-氟苯甲醛(15.80g)并将混合物保温至
0℃。在该温度下经过2小时之后,加入2M的盐酸淬灭反应。分离各
相,用乙酸乙酯萃取有机相。在硫酸钠上干燥有机相,加入MTBE沉
淀产物。过滤浆液并空气干燥产物,得到化合物3(18.00g;产率
69.1%):1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.15(brs,1H),7.81(s,1H),
7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.26(t,J=6.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),
6.77(s,1H),6.09(d,J=4.7Hz,1H),5.90(d,J=4.9Hz,1H),3.84(s,
3H),3.80(s,3H)。

还可以按照下列方案所示制备化合物3。


使化合物14(10g)与28mLTHF和9mL双二甲基氨基乙基醚合
并,之后冷却至0℃。加入异丙基氯化镁(22.9mL,2.07M的THF溶
液),使混合物保温至室温过夜。加入另外的异丙基氯化镁(5mL)以改
善转化率,之后加入3-氯-2-氟苯甲醛(4.4mL)。室温下搅拌2小时,
之后加入38.6g14wt%的异丙基氯化镁氯化锂复合物的THF溶液。室
温下搅拌过夜,之后向反应混合物中鼓入CO2。当转化结束时,用2M
的盐酸将反应淬灭至pH<3。分离各相,有机相用乙酸乙酯萃取。用
饱和含水氯化钠洗涤合并的有机层。浓缩有机相并加入MTBE沉淀产
物。过滤浆液并空气干燥产物,得到化合物3:1HNMR(DMSO-d6,
400MHz)δ12.15(brs,1H),7.81(s,1H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.26
(t,J=6.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.09(d,J=4.7
Hz,1H),5.90(d,J=4.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H)。

还可以按照下列方案所示制备化合物3。


实施例2:化合物4的制备。

将三乙基硅烷(6.83g)加入到已经在冰浴中预先冷却的三氟乙酸
(33.13g)中。将化合物3(10g)加入到混合物中,使温度保持低于15℃。
搅拌2小时,之后加入MTBE沉淀产物。过滤浆液并用另外的MTBE
洗涤产物。干燥之后分离到9.12g化合物4:1HNMR(DMSO-d6,
400MHz)δ12.11(brs,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.14-7.08
(m,2H),6.67(s,1H),3.87-3.84(m,8H)。

可选地,化合物4可以按照下述方式制备。

将三乙基硅烷(7.50g)加入到已经在冰浴中预先冷却的三氟乙酸
(49.02g)中。将化合物3(14.65g)加入到混合物中,保持温度低于15℃。
搅拌1小时之后,加入17.63g乙酸钠在147mL甲醇中所形成的溶液。
将混合物加热至回流保持3小时,之后冷却至0℃。过滤浆液并用另
外的甲醇洗涤产物。干燥之后分离出12.3g化合物4(产率89.7%):1H
NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.11(brs,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38
(m,1H),7.14-7.08(m,2H),6.67(s,1H),3.87-3.84(m,8H)。

实施例3:化合物5a的制备。

室温下使咪唑(0.42g)和1,1’-羰基二咪唑(5.49g)在30mLTHF中成
浆。一次性加入化合物4(10g),在室温下搅拌混合物直至经HPLC鉴
定反应已经结束。过滤所得的浆液并用MTBE洗涤固体。干燥所述固
体,得到化合物5a:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.99(s,1H),7.52
(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.30(s,1H),7.12-7.08(m,2H),7.04(s,1H),
6.81(s,1H),3.91(s,2H),3.90(s,3H),3.79(s,3H)。

实施例4:化合物6a的制备。

室温下使咪唑(0.42g)和1,1’-羰基二咪唑(5.49g)在30mLTHF中成
浆。一次性加入化合物5a(10g)并在室温下搅拌混合物4小时,以形
成化合物5a的浆液。在分离烧瓶中使8.91g丙二酸单乙酯钾在40mL
THF中成浆。加入氯化镁(4.40g),将所得的浆液保温至55℃保持90
分钟。将化合物5a的浆液转移至氯化镁/丙二酸单乙酯钾混合物中并
在55℃的温度下搅拌过夜。之后将混合物冷却至室温并滴加80mL
28wt%的含水H3PO4进行淬灭。分离各相,用NaHSO4、KHCO3和
NaCl水溶液连续洗涤有机相。将有机相浓缩成油,之后用乙醇共蒸发。
将所得的固体溶解在30mL乙醇和6mL水中。冷却以结晶化合物6a。
过滤分离固体并用含水乙醇洗涤产物。干燥之后得到化合物6a:1H
NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.51(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.12-7.10
(m,2H),6.70(s,1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,8H),3.81(s,2H),
1.15(t,J=7.0Hz,3H)。

可选地,化合物6a可以按照下述方式制备。

室温下使羰基二咪唑(10.99g)在60mLTHF中成浆。一次性加入
化合物4(20g),在室温下搅拌混合物30分钟以形成化合物5a的浆液。
在分离烧瓶中使15.72g丙二酸单乙酯钾在100mLTHF中成浆。加入
氯化镁(6.45g)并将所得的浆液保温至55℃保持5小时。将化合物5a
的浆液转移至氯化镁/丙二酸单乙酯钾混合物中并在55℃的温度下搅
拌过夜。之后将混合物冷却至室温并用120mL28wt%的含水H3PO4
淬灭。分离各相,用KHCO3和NaCl水溶液连续洗涤有机相。将有机
相浓缩成油,之后与乙醇共蒸发。将所得固体溶解在100mL乙醇和
12mL水中。冷却以结晶化合物6a。过滤分离固体并用含水乙醇洗涤
产物。干燥之后得到21.74g化合物6a(产率89%):1HNMR(DMSO-d6,
400MHz)δ7.51(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.70(s,
1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,8H),3.81(s,2H),1.15(t,J=7.0
Hz,3H)。

实施例5:化合物9a的制备。

将化合物6a(20g)与6.6g二甲基甲酰胺二甲基缩醛、66g甲苯和
0.08g冰醋酸一起搅拌。将混合物保温至90℃保持4小时。之后将混
合物冷却至室温并加入5.8g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。室温下搅拌混
合物1小时,之后浓缩成稠油。加入二甲基甲酰胺(36g)、氯化钾(1.8g)
和双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29.6g),并将混合物保温至90℃保持1
小时。将混合物冷却至室温,用200g二氯甲烷稀释。加入稀盐酸(44g,
约1N),在室温下搅拌混合物20分钟。分离各相,用水、含水碳酸氢
钠和水连续洗涤有机相。将溶剂交换为乙腈,将体积调节至160mL。
将混合物加热至澄清、稍微冷却、加入晶种并冷却以结晶化合物9a。
过滤分离产物并用另外的冷乙腈洗涤。经真空干燥得到化合物9a:1H
NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.61(s,1H),7.86(s,1H),7.45(t,J=7.4
Hz,1H),7.26(s,1H),7.23-7.14(m,2H),5.10(brs,1H),4.62(brs,1H),
4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.96(s,3H),3.92-3.84(m,1H),
3.78-3.75(m,1H),2.28(brs,1H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.12(d,J=
6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)。

可选地,化合物9a可以按照下述方式制备。

将化合物6a(50g)与17.5g二甲基甲酰胺二甲基缩醛、90gDMF
和0.2g冰醋酸一起搅拌。将混合物保温至65℃保持3小时。之后将混
合物冷却至室温并加入14.5g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和25g甲苯。室
温下将混合物搅拌过夜,之后进行蒸馏浓缩。加入氯化钾(4.5g)和双(三
甲基甲硅烷基)乙酰胺(80.2g),将混合物保温至90℃保持2小时。将混
合物冷却至室温并用250g二氯甲烷稀释。加入稀盐酸(110g~1N),在
室温下搅拌混合物30分钟。分离各相,用水、含水碳酸氢钠和水连续
洗涤有机相。通过蒸馏将溶剂交换为乙腈。将混合物加热至澄清,稍
微冷却,加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤分离产物并用另外的
冷乙腈洗涤。经真空干燥得到48.7g(产率81%)化合物9a:1HNMR
(DMSO-d6,400MHz)δ8.61(s,1H),7.86(s,1H),7.45(t,J=7.4Hz,
1H),7.26(s,1H),7.23-7.14(m,2H),5.10(brs,1H),4.62(brs,1H),
4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.96(s,3H),3.92-3.84(m,1H),
3.78-3.75(m,1H),2.28(brs,1H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.12(d,J=
6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)。

实施例6:化合物10的制备。

使化合物9a(6.02g)在36mL异丙醇和24mL水中成浆。加入含水
氢氧化钾(2.04g,45wt%的溶液)并将混合物保温至40℃。3小时之后
加入1.13g冰醋酸,用10mg化合物10引发混合物结晶。在冰浴中冷
却混合物2小时,过滤分离固体。用含水异丙醇洗涤滤饼并干燥,得
到化合物10:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ15.42(s,1H),8.87(s,
1H),8.02(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.23(t,J=6.8Hz,1H),7.17(t,J=
7.8Hz,1H),5.18(brs,1H),4.86(brs,1H),4.10(s,2H),4.02(s,3H),
3.97-3.96(m,1H),3.79-3.76(m,1H),2.36(brs,1H),1.14(d,J=6.3Hz,
3H),0.71(d,J=6.3Hz,3H)。

实施例7:化合物13的制备。

按照上面实施例5中的描述将化合物7a转化为化合物9a则产生
第二种产物,据信这是由于在(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇试剂中存在
(S)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇所导致的。如下所示,单独合成化合物13用
以鉴定所述第二种产物。


使用与上述实施例6中化合物10的制备相类似的步骤由化合物
12制备化合物13。按照所述的后处理方式,将产物萃取至苯甲醚中。
除去溶剂之后分离出泡沫状的希望的产物:1HNMR(DMSO-d6,
400MHz)δ8.80(s,1H),8.02(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.23(t,J=7.2
Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),5.19(brs,1H),4.09(s,2H),4.00(s,
3H),3.77(brs,2H),1.94-1.87(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.43(hept,J
=6.4Hz,1H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.85(d,J=6.8Hz,3H)。

中间体化合物12可以按照下述方式制备。

a.采用与化合物9a的制备方式类似的步骤由化合物6a制备化合
物12,只是使用(S)-(+)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇代替(S)-2-氨基-3-甲基-1-
丁醇。将最终的乙腈溶液浓缩至干之后分离出泡沫状的希望的产物:
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(s,1H),7.86(s,1H),7.46-7.43(m,
1H),7.25(s,1H),7.22-7.14(m,2H),4.97(brs,1H),4.20-4.16(m,2H),
4.03(s,2H),3.95(s,3H),3.73(brs,2H),1.83-1.82(m,1H),1.72-1.69
(m,1H),1.43(hept,J=6.4Hz,1H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J
=6.4Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H)。

正如公开号为WO2004/046115的国际专利申请中所述的,化合
物13可以用作HIV整合酶抑制剂。因此,本发明还提供化合物13或
其盐,以及制备化合物13或其盐的方法。本发明还提供包含化合物
10或其盐和化合物13或其盐的组合物,以及包含化合物9a或其盐和
化合物12或其盐的组合物。这种组合物可以用于制备公开号为WO
2004/046115的国际专利申请中描述的整合酶抑制剂。

可选地,可以按照下列示意性实施例8-12中的描述,由化合物2
制备化合物10,所述实施例基于1kg原料。

实施例8:式3化合物的制备。


将化合物2与无水四氢呋喃合并并保温至形成溶液或稀浆液。将
所述混合物冷却至-20至-30℃,加入溶于庚烷中的丁基乙基镁。在单
独反应器中将溶于己烷中的正丁基锂与冷的(-20至-30℃)四氢呋喃合
并。将化合物2/丁基乙基镁浆液转移至正丁基锂溶液中,同时将混合
物温度保持在-20至-30℃的温度下。用HPLC监测锂/卤素交换反应的
完成。一旦反应结束则加入3-氯-2-氟苯甲醛的四氢呋喃溶液。1小时
之后将混合物保温至0℃,用HPLC监测反应的完成。一旦反应结束
则用含水盐酸将反应淬灭至pH为1-3。分离各相,用乙酸乙酯萃取水
相2次。在18-25℃的温度下用硫酸钠干燥合并的有机相。过滤除去
硫酸钠,之后将溶剂交换为MTBE并将所得的浆液冷却至0℃。过滤
分离产物,用冷MTBE洗涤并在NMT40℃下干燥,得到化合物3。

物质
M.W.
重量比
摩尔比
化合物2
261.07
1.00
1.00
THF
72.11
11.4


BuEtMg(15%w/w,庚烷中)
110.48
~1.8
0.55-0.6
n-BuLi(己烷中)
64.06
~1.9
1.8

158.56
0.79
1.3
2M HCl
36.5
3.8


37%HCl
36.5
0.33


EtOAc
88.11
4.6


Na2SO4
142.04
2


MTBE
88.15
9.5


1.向反应器(1)进料1.00kg化合物2和8.7kgTHF。

2.将混合物加热至45-50℃以溶解所有固体,或者直至形成稀的、
均匀的浆液,且在反应器底部无静止的重固体。

3.将反应器(1)的内容物冷却至-20至-30℃。

4.向反应器(1)进料BuEtMg(15%w/w,庚烷中)(~1.8kg;0.6eq.),
在添加过程中使反应混合物的温度保持低于-20℃。

5.在单独的反应器(2)中进料2.6kgTHF并冷却至-20至-30℃。

6.向反应器(2)进料n-BuLi(己烷中)(1.9kg,1.8eq.),在添加过程
中使温度保持低于-20℃。

7.将反应器(1)的内容物转移至反应器(2),在添加过程中使温度
保持低于-20℃。

8.向反应器(3)进料0.5kgTHF并冷却至-20至-30℃。

9.将反应器(3)的内容物转移至反应器(1)中,之后转移至反应器(2)
中作为冲洗液。

10.在反应器的内容物被合并之后的约15分钟时,从反应混合物
中取样并用HPLC分析,以确定锂/卤素交换的完成。(通常剩余1-8%
的化合物2。如果化合物2的量大于8%,则在至少30分钟之后再次
取样,之后进料另外的n-BuLi)。

11.在适当的容器中合并0.79kg醛和0.79kgTHF。

12.将容器中的内容物进料至反应器中。在添加过程中使反应混
合物的温度保持低于-20℃。

13.在-20℃的温度下搅拌反应混合物1小时,之后保温至0℃。

14.用2MHCl(~3.8kg)将pH调节至1-3,从而淬灭反应混合物。

15.分离各相。

16.用2.3kgEtOAc萃取水相。

17.用2.3kgEtOAc萃取水相。

18.弃去水相。

19.合并有机相,用2kgNa2SO4干燥至少1小时。在加入Na2SO4
之前应该使有机相的温度为20-25℃。

20.过滤浆液以除去Na2SO4。

21.通过真空蒸馏至~1.5L(应该形成稠的浆液)而浓缩合并的有
机相。

22.向浆液中进料2.8kg甲基叔丁基醚(MTBE)。

23.将混合物浓缩至~1.5L。

24.向浆液中进料2.8kgMTBE。

25.将混合物浓缩至~1.5L。

26.向浆液中进料1.9kgMTBE。

27.将浆液冷却至~0℃,过滤分离化合物3。

28.用1.9kg预冷却至~0℃的MTBE冲洗蒸馏釜。

29.脱除滤饼中的液体直至得到颗粒状固体。如果需要可以通过
在6体积的85:15甲苯:HOAc中重新成浆来改善化合物3的纯度。

30.在真空、<40℃下干燥湿滤饼。

实施例9.式4化合物的制备。


将化合物3与三氟乙酸合并并搅拌形成溶液。将溶液冷却至-3至
3℃并加入三乙基硅烷,同时将温度保持在NMT15℃的温度下。用
HPLC监测反应的完成。一旦反应结束则加入MTBE来沉淀化合物4
并将混合物冷却至0℃。过滤分离产物,用MTBE洗涤并在NMT60℃
的温度下干燥,得到化合物4。

物质
M.W.
重量比
摩尔比
化合物3
340.73
1.00
1.00
MTBE
88.15
5.6


TFA
114.02
1.7
5
Et3SiH
116.28
0.4
1.2

1.将1.00kg化合物3溶解在1.7kgTFA中。

2.将反应混合物冷却至-3至3℃。

3.将0.4kg三乙基硅烷进料至反应混合物中。在添加过程中使反
应混合物的温度保持低于15℃。

4.在添加三乙基硅烷30分钟之后取样反应混合物,用HPLC进
行分析以验证化合物3完全转化为化合物4。

5.将4.0kgMTBE进料至反应混合物中,在添加过程中使混合物
的温度保持低于15℃。

6.将混合物冷却至0℃并搅拌至少30分钟。

7.过滤分离化合物4,用1.6kgMTBE冲洗反应釜。

8.在真空、<60℃下干燥所得的化合物4。

注:可以通过在4体积的丙酮中重新成浆来改善化合物4的纯度。
将浆液保温至40℃保持2小时并冷却至18-25℃保持12小时,之后过
滤并用两个1体积份的丙酮洗涤。

实施例10:式6a化合物的制备。


将羰基二咪唑和咪唑与无水四氢呋喃合并。将化合物4加入到该
混合物中以形成化合物5a,用HPLC监测反应。在单独的反应器中将
丙二酸单乙酯钾与四氢呋喃合并,之后加入无水氯化镁,同时保持温
度为NMT30℃。将所得浆液保温至50℃并保持至少2小时,之后加
入化合物5a的混合物。用HPLC监测反应。一旦形成化合物5a的反
应结束,则将混合物冷却至18-25℃并将其加入到含水磷酸中进行淬
灭。用硫酸氢钠、盐水、碳酸氢钾和盐水的水溶液洗涤有机相,之后
精滤。将溶剂交换为无水乙醇。加入水,将混合物保温至固体溶解,
冷却至约40℃,加入化合物6a作为晶种并冷却至0-5℃。过滤产物,
用冷的含水乙醇洗涤并在NMT40℃的温度下干燥,得到化合物6a。

物质
M.W.
重量比
摩尔比
化合物4
324.73
1.000
1.00
THF
72.11
7.11


咪唑
68.08
0.042
0.20
CDI
162.15
0.55
1.10
KEM
170.2
0.89
1.70
MgCl2
95.21
0.44
1.50
H3PO4(85wt%)
98.00
2.3


NaHSO4
120.06
0.24


KHCO3
100.12
0.50


NaCl
58.44
0.48


SDA 2B-2EtOH(0.5%庚烷)
46.07
~10kg


步骤:

1.将0.55kgCDI和0.042kg咪唑进料至反应器1中。

2.将2.67kgTHF进料至反应器1中并搅拌以形成浆液。

3.将1.00kg化合物4分几次进料至反应器1中,以缓解CO2气
体的释放。该添加为吸热过程。

4.将0.89kgKEM进料至反应器2中。

5.将4.45kgTHF进料至反应器2中并搅拌以形成浆液。

6.将0.44kgMgCl2进料至反应器2中(可以分几次加入以缓解放
热)。

7.将反应器的内容物保温至2-50℃并在该温度下搅拌至少2小
时。

8.将反应器1的内容物转移至反应器2中。如果转移非常迅速则
混合物会暂时变得粘稠。

9.在50℃的温度下搅拌反应器2的内容物至少12小时。

10.将浆液冷却至室温。

11.将反应混合物转移至7.0kg28wt%的含水H3PO4中(2.3kg
85wt%H3PO4溶解在4.7kgH2O中),从而淬灭反应。该添加是放热过
程。水层的最终pH应该为1-2。

12.用1.2kg20wt%的含水NaHSO4(0.24kgNaHSO4溶解在
0.96kgH2O中)洗涤有机(上层)相。水层的最终pH应该为1-2。

13.用1.2kg20wt%的含水NaCl(0.24kgNaCl溶解在0.96kgH2O
中)洗涤有机(上层)相。

14.用5.0kg10wt%的含水KHCO3(0.50kgKHCO3溶解在4.5kg
H2O中)洗涤有机(上层)相。水层的最终pH应该为8-10。

15.用1.2kg20wt%的含水NaCl(0.24kgNaCl溶解在0.96kgH2O
中)洗涤有机(上层)相。水层的最终pH应该为7-9。

16.浓缩有机相并将溶剂交换为EtOH。

17.将浓度调节至~3.5L/kg进料。

18.进料0.6体积的水。

19.保温至70-80℃以形成透明溶液。

20.冷却至40℃并用0.1wt%化合物6引发结晶。

21.缓慢冷却至5℃。

22.保持至少2小时。

23.过滤并用2个1.35kg体积份的50:50EtOH:H2O洗涤滤饼
(1.2kgEtOH与1.5kgH2O合并)。

24.在低于50℃的温度下干燥滤饼。

实施例11:式9a化合物的制备。


将化合物6a与甲苯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和冰醋酸合
并,之后保温至100℃。用HPLC监测反应。一旦形成化合物7a的反
应结束则将混合物冷却至18-25℃,之后加入(S)-(+)-缬氨醇。用HPLC
监测反应。一旦形成化合物8a的反应结束则浓缩混合物。将剩余物与
二甲基甲酰胺、氯化钾和N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺合并并保温至
100℃。用HPLC监测反应。一旦反应结束则冷却混合物并加入二氯
甲烷。将含水盐酸加入以使化合物9a脱甲硅基化。用TLC监测该反
应。一旦结束则用水、含水碳酸氢钠和水洗涤有机相。将溶剂交换为
乙腈并保温混合物。向混合物中加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过
滤产物,用冷的乙腈洗涤并在NMT40℃的温度下干燥,得到化合物
9a。

物质
M.W.
重量比
摩尔比
化合物6a
394.82
1.00
1.00
甲苯
92.14
4.3


冰醋酸
60.05
0.001
0.007
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
119.16
0.33
1.1
(S)-(+)-缬氨醇
103.16
0.29
1.1
DMF
73.10
1.8


KCl
74.55
0.09
0.5
N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
203.43
1.13
2.2
1N HCl
36.5
2.0


DCM
84.93
10



18.02
8


5%含水NaHCO3
84.01
4


CAN
41.05
QS


化合物9a晶种
475.94
0.005


1.向反应器1中进料1.00kg化合物6a。

2.将0.33kgN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1eq)、0.001kg冰醋
酸和3.3kg甲苯进料至反应器1中。

3.将混合物保温至~100℃(注意到在该操作过程中一些MeOH可
能馏出)。

4.1小时之后经HPLC监测反应应结束(明显地剩余~2%的化合物
6a)1。

5.将反应器1中的混合物冷却至18-25℃。

6.将溶解在1.0kg甲苯中的0.29kg(S)-(+)-缬氨醇(1.1eq)进料至
反应器1中,在室温下继续搅拌。

7.1小时之后经HPLC监测反应应结束(<1%的化合物6a)。

8.将反应器1中的内容物浓缩至~2L/kg。

9.将1.8kgDMF、0.09kg氯化钾(0.5eq.)和1.13kgN,O-双三甲基
甲硅烷基乙酰胺(2.2eq.)进料至反应器1中。

10.将反应器1中的混合物保温至~100℃。

11.在~1小时后反应应结束(剩余~5%的化合物8a)。

12.将反应器1的内容物冷却至18-25℃。

13.将10kgDCM进料至反应器1中。

14.经~15分钟将2.0kg1N的含水HC进料至反应器1中,保持
混合物的温度<35℃。

15.搅拌混合物至少10分钟,以使化合物8a脱甲硅基化。用TLC
监测脱甲硅基化反应的进展2。

16.分离各相。

17.用4.0kg水洗涤有机相。

18.用4.0kg5%的含水碳酸氢钠洗涤有机相。

19.用4.0kg水洗涤有机相。

20.通过蒸馏将有机相浓缩至~1.5L/kg化合物6a。

21.通过蒸馏将溶剂交换为ACN,直至形成浆液。将最终体积调
节至~8L/kg化合物6a。

22.将混合物加热至回流以重新溶解固体。

23.将溶液冷却至75℃并进料化合物9a晶种。

24.经至少2小时将混合物冷却至0℃并在该温度下保持至少1
小时。

25.过滤分离化合物9a,用1.6kg冷的ACN洗涤湿滤饼。

26.在真空、<40℃下干燥湿滤饼。

注:

1.依据人造基线放大化合物6a的HPLCAN。该步骤的HPLC
显示,相对于化合物8a而言仅有2%的化合物6a。试验表明加入更多
试剂和延长反应太阳城集团通常不会进一步减少观察到的化合物6a的水平。

2.TLC法:

洗脱溶剂:100%的乙酸乙酯,

甲硅烷化的化合物9aRf:0.85,化合物9aRf:0.50。

实施例12:式10化合物的制备。


将化合物9a与含水异丙醇合并并保温至30-40℃。加入含水氢氧
化钾,用HPLC监测反应。一旦反应结束则加入冰醋酸并将混合物保
温至60-70℃。热过滤所述溶液并将其冷却至55-65℃。向溶液中加入
晶种(参见公开号为WO2005/113508的国际专利申请)并冷却至0℃。
过滤分离产物,用冷的异丙醇洗涤并在NMT50℃的温度下干燥,得
到化合物10。

物质
M.W.
重量比
摩尔比
化合物9a
475.94
1.00
1.00
异丙醇
60.10
4.7



18.02
4.0


45%KOH
56.11
0.34
1.3
冰醋酸
60.05
0.19
1.50
化合物10晶种
447.88
0.01


1.将1.00kg化合物9a进料至反应器1中。

2.将4.7kg异丙醇和4.0kg水进料至反应器1中。

3.将0.34kg45%的含水KOH进料至反应器1中。

4.将反应器1中的混合物保温至30-40℃。

5.当水解结束时加入0.19kg冰醋酸。

6.将混合物保温至60-70℃并精滤进入反应器2的溶液。

7.将反应器2中的混合物冷却至55-65℃。

8.用在0.28体积的6:4异丙醇:水中形成浆液的化合物10作为晶
种(参见公开号为WO2005/113508的国际专利申请)。

9.经至少2小时将混合物冷却至18-25℃并搅拌形成浆液。

10.将混合物冷却至0℃并搅拌至少2小时。

11.过滤分离化合物10,用3x1S的冷异丙醇:水(6:4)溶液洗涤滤
饼。

12.在真空、<50℃下干燥分离的固体。

实施例13:化合物15的制备


将双二甲基氨基乙基醚(2.84g)溶解在42mLTHF中并在冰浴中冷
却。缓慢地依次加入异丙基氯化镁(8.9mL,2M的THF溶液)以及随
后的化合物14(5g,溶解在5mLTHF中)。使混合物保温至室温并搅
拌过夜。接下来,加入2.1mL3-氯-2-氟苯甲醛。搅拌~1小时之后,用
2NHCl将混合物淬灭至pH为~7。将产物萃取至乙酸乙酯中,在硫酸
钠上干燥有机相。将溶剂交换为庚烷以沉淀产物,加入庚烷:MTBE(4:1)
混合物以形成浆液。过滤之后在甲苯中成浆,过滤并真空干燥,得到
化合物15:1HNMR(CD3CN,400MHz)δ7.47(s,1H),7.41-7.35(m,
2H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.21(brs,1H),3.90(s,3H),
3.87(brs,1H),3.81(s,3H)。

实施例14:化合物15a的制备


在室温下合并化合物14(5g)、异丙基氯化镁(8.9mL,2M的THF
溶液)和THF(56mL),之后将其保温至50℃保持~5小时。冷却至室温
并搅拌过夜,之后滴加2.1mL3-氯-2-氟苯甲醛以形成浆液。搅拌过夜
之后过滤分离固体并用MTBE洗涤,得到化合物15a。

实施例15:化合物16的制备


将三乙基硅烷(1.2mL)加入到已经在冰浴中预冷却的三氟乙酸
(2.3mL)中。将化合物15(1.466g)加入到混合物中,保持温度低于5℃。
搅拌~2小时之后加入冰淬灭反应。用DCM萃取产物,用含水NaHCO3
洗涤有机相。在Na2SO4上干燥有机相并浓缩至干。用硅胶柱色谱纯
化产物,得到1.341g化合物16:1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.20(t,J
=7.0Hz,1H),6.99-6.91(m,3H),6.46(s,1H),3.91(s,3H),3.81(s,
5H)。

所有公开文献、专利、专利文件都结合进来作为参考,就如其单
独地结合进来作为参考一样。本发明参考不同的特定和优选实施方案
和技术进行了描述。但是,应该理解在保持本发明的精神和范围的同
时可以进行许多变化和变型。

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制备 整合 抑制剂 方法 中间体
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